SR9011is een REV-ERBα/βEr is gevonden dat agonisten, leden van de nucleaire receptorfamilie, het metabolisme van biologische weefsels reguleren.Huang Guodong ontdekte dat SR9011 een belangrijke rol speelt bij het reguleren van het ritme van het autofagie-gen van de zebravis.
SR9011-familie-eiwitten missen een ligandbindend domein aan de C-terminal, maar kunnen de expressie van Rev erb-eiwit remmen door nucleaire receptorremmer en histondeacetylase 3 te recruteren. Histone-deacetylase 3 is een Rev erb-agonist en een chemische probe met een klein molecuul.Fontaine et al.ten eerste rapporteerde Chemicalbook dat SR9011 een correlatie heeft met ontstekingen.SR9011 kan de expressie van Tr4 remmen, waardoor het ontstekingssignaal wordt gecontroleerd.Buitenlandse wetenschappers hebben ontdekt dat het verhogen van de mRNA-expressie van SR9011 door farmacologische methoden in menselijke macrofagen direct leidt tot de afname van de mRNA-expressie van de pro-inflammatoire factor interleukine-6.
In vitro onderzoek:
SR9011 verhoogt dosisafhankelijk de REV-ERB-afhankelijke repressoractiviteit, beoordeeld in HEK293-cellen die een chimeer Gal4 DNA-bindend domein (DBD) tot expressie brengen - REV-ERB-ligandbindend domein (LBD)α or β en een op Gal4 reagerende luciferasereporter (REV-ERBα ICso =790 nM, REV-ERBβ IC50 = 560 nM).SR9011 onderdrukt krachtig en effectief de transcriptie in een cotransfectietest met behulp van REV-ERB van volledige lengteα samen met een luciferasereporter aangedreven door de Bmal1-promoter (SR9011 IC50 = 620 nM).SR9011 onderdrukt de expressie van BMAL1-mRNA in HepG2-cellen in een REV-ERBα/β -afhankelijke manier SR9011 onderdrukt de proliferatie van borstkankercellijnen, ongeacht hun ER- of HER2-status.SR9011 lijkt de celcyclus van de borstkankercellen te pauzeren voorafgaand aan de M-fase.Cycline A (CCNA2) wordt geïdentificeerd als een direct doelwitgen van REV-ERB, wat suggereert dat onderdrukking van de expressie van dit cycline door SR9011 het stoppen van de celcyclus kan bemiddelen.Behandeling met SR9011 resulteert in een toename van het aantal cellen in de Go/G 1-fase en een afname van het aantal cellen in de S- en G 2/M-fase, wat erop wijst dat activering van REV-ERB kan leiden tot een verminderde overgang van de G 1- naar de S-fase. /of van S naar G2/M fase.
In vivo onderzoek:
SR9011 vertoont een redelijke plasmablootstelling, daarom wordt de expressie van REV-ERB-responsieve genen onderzocht in de lever van muizen die gedurende 6 dagen met verschillende doses SR9011 zijn behandeld. Het plasminogeenactivatorremmer type 1-gen (Serpine1) is een REV-ERB-doelgen en vertoont dosisafhankelijke onderdrukking van expressie als reactie op SR9011. Er is ook aangetoond dat de genen voor cholesterol 7α-hydroxylase (Cyp7a1) en sterolresponselement bindend eiwit (Srepf1) reageren op REV-ERB en worden dosisafhankelijk onderdrukt bij toenemende hoeveelheden SR9011.Na 12 dagen in D:D-omstandigheden worden muizen geïnjecteerd met een enkele dosis SR9011 of vehiculum op CT6 (piekexpressie van Rev-erba).Voertuiginjectie veroorzaakt geen verstoring van de circadiane bewegingsactiviteit.Toediening van een enkele dosis SR9011 resulteert echter in verlies van bewegingsactiviteit tijdens de donkere fase van het onderwerp.Normale activiteit keert terug naar de volgende circadiane cyclus, consistent met de klaring van de medicijnen in minder dan 24 uur.De SR9011-afhankelijke afname van het loopgedrag van de muizen bij constante duisternis is dosisafhankelijk en de potentie (ED50 = 56 mg/kg) is vergelijkbaar met de potentie van SR9011-gemedieerde onderdrukking van een REV-ERB-responsief gen Srebfl, in vivo (EDso = 67 mg/kg).
Posttijd: 06-dec-2022