SR9011 CAS 1379686-29-9 ISTRAŽIVANJE

SR9011je REV-ERBα/βUtvrđeno je da agonisti, članovi porodice nuklearnih receptora, regulišu metabolizam bioloških tkiva.Huang Guodong je otkrio da SR9011 igra važnu ulogu u regulaciji ritma gena za autofagiju zebrice.

Proteini iz porodice SR9011 nemaju domen za vezivanje liganda na C-terminalu, ali mogu inhibirati ekspresiju Rev erb proteina regrutacijom inhibitora nuklearnog receptora i histon deacetilaze 3. Histon deacetilaza 3 je Rev erb agonist i hemijska sonda malih molekula.Fontaine et al.prvo, Chemicalbook je objavio da SR9011 ima korelaciju sa upalom.SR9011 može inhibirati ekspresiju Tr4, kontrolirajući tako upalni signal.Strani naučnici su otkrili da kod ljudskih makrofaga povećanje ekspresije mRNA SR9011 farmakološkim metodama direktno dovodi do smanjenja ekspresije mRNA proinflamatornog faktora interleukina-6.

In vitro studija:

SR9011 ovisno o dozi povećava represorsku aktivnost zavisnu od REV-ERB procijenjenu u ćelijama HEK293 koje eksprimiraju himerni Gal4 DNK vezujući domen (DBD) – REV-ERB domen za vezivanje liganda (LBD)α or β i reporter luciferaze koji reaguje na Gal4 (REV-ERBα IC 50 =790 nM, REV-ERBβ IC 50 =560 nM).SR9011 snažno i efikasno potiskuje transkripciju u testu kotransfekcije koristeći REV-ERB pune dužineα zajedno sa reporterom luciferaze koji pokreće Bmal1 promotor (SR9011 IC 50 =620 nM).SR9011 potiskuje ekspresiju BMAL1 mRNA u HepG2 ćelijama u REV-ERBα/β -zavisan način SR9011 suzbija proliferaciju ćelijskih linija raka dojke bez obzira na njihov ER ili HER2 status.Čini se da SR9011 pauzira ćelijski ciklus ćelija raka dojke prije M faze.Ciklin A (CCNA2) je identificiran kao direktni ciljni gen REV-ERB što sugerira da supresija ekspresije ovog ciklina od strane SR9011 može posredovati u zaustavljanju ćelijskog ciklusa.Tretman sa SR9011 rezultira povećanjem ćelija u G 0 /G 1 fazi i smanjenjem ćelija u S i G 2 /M fazi što sugerira da aktivacija REV-ERB može rezultirati smanjenim prijelazom iz G 1 u S fazu i /ili od S do G 2 /M faze.

In vivo studija:

SR9011 pokazuje razumnu izloženost plazmi, tako da se ekspresija gena koji reaguju na REV-ERB ispituje u jetri miševa tretiranih različitim dozama SR9011 tokom 6 dana. Gen inhibitora aktivatora plazminogena tipa 1 ( Serpine1 ) je REV-ERB ciljni gen i pokazuje dozno-zavisnu supresiju ekspresije kao odgovor na SR9011. Geni holesterola 7α-hidroksilaze (Cyp7a1) i sterolnog elementa koji vezuju protein (Srepf1) takođe su pokazali da reaguju na REV-ERB i da su dozno-ovisno potisnuti sa povećanjem iznosi SR9011.Nakon 12 dana u D:D uslovima, miševima se ubrizgava jedna doza SR9011 ili vehikuluma na CT6 (vršna ekspresija Rev-erbα).Ubrizgavanje vozila ne uzrokuje poremećaj cirkadijalne lokomotorne aktivnosti.Međutim, primjena jedne doze SR9011 rezultira gubitkom lokomotorne aktivnosti tokom mračne faze subjekta.Normalna aktivnost vraća sljedeći cirkadijalni ciklus, u skladu sa klirensom lijekova za manje od 24 sata.Smanjenje SR9011 ovisno o ponašanju u vožnji kotača kod miševa u uvjetima konstantne tame ovisi o dozi i da je potencija (ED 50 =56 mg/kg) slična snazi ​​SR9011 posredovane supresije gena koji reagira na REV-ERB , Srebf1 , in vivo (ED 50 =67mg/kg).