SR9011REV-ERB होα/βएगोनिस्टहरू, परमाणु रिसेप्टर परिवारका सदस्यहरू, जैविक ऊतकहरूको चयापचयलाई विनियमित गर्न फेला परेका छन्।ह्वाङ गुओडोङले जेब्राफिसको अटोफेजी जीनको लयलाई नियमन गर्न SR9011 ले महत्त्वपूर्ण भूमिका खेल्ने पत्ता लगाए।
SR9011 पारिवारिक प्रोटीनहरूमा C-टर्मिनलमा ligand बाइन्डिङ डोमेनको अभाव हुन्छ, तर आणविक रिसेप्टर अवरोधक र हिस्टोन deacetylase 3 भर्ती गरेर Rev erb प्रोटीनको अभिव्यक्तिलाई रोक्न सक्छ। Histone deacetylase 3 एक Rev erb agonist र सानो अणु रासायनिक प्रोब हो।Fon taine et al।सर्वप्रथम, केमिकलबुकले रिपोर्ट गरेको छ कि SR9011 सँग सूजनसँग सम्बन्ध छ।SR9011 ले Tr4 को अभिव्यक्तिलाई रोक्न सक्छ, यसरी भडकाऊ संकेत नियन्त्रण गर्दछ।विदेशी विद्वानहरूले फेला पारेका छन् कि मानव म्याक्रोफेजहरूमा, फार्माकोलॉजिकल विधिहरूद्वारा SR9011 को mRNA अभिव्यक्ति बढाउँदा प्रोइनफ्लेमेटरी कारक इन्टरल्यूकिन-6 को mRNA अभिव्यक्तिमा कमी आउँछ।
इन भिट्रो अध्ययन:
SR9011 खुराक-निर्भरताले HEK293 कक्षहरूमा मूल्याङ्कन गरिएको REV-ERB-निर्भर रिप्रेसर गतिविधिलाई बढाउँछ किमेरिक Gal4 DNA बाइन्डिङ डोमेन (DBD) - REV-ERB ligand बाइन्डिङ डोमेन (LBD)α or β र एक Gal4-उत्तरदायी लुसिफेरेज रिपोर्टर (REV-ERBα IC 50 = 790 nM, REV-ERBβ IC 50 = 560 nM)।SR9011 ले पूर्ण-लम्बाइ REV-ERB प्रयोग गरेर कोट्रान्सफेक्सन परखमा ट्रान्सक्रिप्शनलाई शक्तिशाली र प्रभावकारी रूपमा दबाउँछ।α Bmal1 प्रमोटर (SR9011 IC 50 = 620 nM) द्वारा संचालित लुसिफेरेज रिपोर्टरको साथ।SR9011 ले REV-ERB मा HepG2 कोषहरूमा BMAL1 mRNA को अभिव्यक्तिलाई दबाउँछ।α/β -निर्भर तरिका SR9011 ले स्तन क्यान्सर सेल लाइनहरूको फैलावटलाई रोक्छ तिनीहरूको ER वा HER2 स्थितिको पर्वाह नगरी।SR9011 ले M चरण भन्दा पहिले स्तन क्यान्सर कोशिकाहरूको सेल चक्रलाई रोकेको देखिन्छ।साइक्लिन ए (CCNA2) लाई REV-ERB को प्रत्यक्ष लक्ष्य जीनको रूपमा पहिचान गरिएको छ जसले सुझाव दिन्छ कि SR9011 द्वारा यस साइक्लिनको अभिव्यक्तिको दमनले सेल चक्र गिरफ्तारीलाई मध्यस्थता गर्न सक्छ।SR9011 को उपचारले G 0 / G 1 चरणमा कोशिकाहरूको वृद्धि र S र G 2 / M चरणमा कोशिकाहरूको कमीमा परिणाम दिन्छ र सुझाव दिन्छ कि REV-ERB को सक्रियताले G 1 बाट S चरणमा संक्रमण घटेको हुन सक्छ। /वा S देखि G 2 /M चरण।
vivo अध्ययनमा:
SR9011 उचित प्लाज्मा एक्सपोजर देखाउँदछ, यसरी, REV-ERB प्रतिक्रियाशील जीनको अभिव्यक्ति SR9011 को विभिन्न खुराकहरू 6-दिनको लागि उपचार गरिएको मुसाको कलेजोमा जाँच गरिन्छ। प्लाज्मिनोजेन एक्टिभेटर अवरोधक प्रकार 1 जीन (Serpine1) एक REV-ERB लक्ष्य जनन हो। र SR9011 को प्रतिक्रियामा अभिव्यक्तिको खुराक-निर्भर दमन देखाउँदछ। कोलेस्ट्रोल 7α-hydroxylase (Cyp7a1) र स्टेरोल प्रतिक्रिया तत्व बाध्यकारी प्रोटीन (Srepf1) जीनहरू पनि REV-ERB को लागि उत्तरदायी देखाइएको छ र खुराक-निर्भर रूपमा बढ्दो रूपमा दबाइन्छ। SR9011 को रकम।१२ दिन पछि D:D अवस्थाहरूमा मुसाहरूलाई SR9011 को एक खुराक वा CT6 (Rev-erbα को चरम अभिव्यक्ति) मा गाडीको इंजेक्शन दिइन्छ।सवारी साधनको इन्जेक्सनले सर्काडियन लोकोमोटर गतिविधिमा कुनै अवरोध उत्पन्न गर्दैन।यद्यपि, SR9011 को एकल खुराकको प्रशासनले विषयको अँध्यारो चरणको समयमा लोकोमोटर गतिविधि गुमाउँछ।सामान्य गतिविधिले अर्को सर्काडियन चक्र फर्काउँछ, 24 घण्टा भन्दा कममा ड्रग्सको क्लियरेन्ससँग अनुरूप।निरन्तर अँध्यारो अवस्थामा मुसाहरूमा ह्वील दौडने व्यवहारमा SR9011-निर्भर कमी खुराक-निर्भर छ र त्यो शक्ति (ED 50 = 56 mg/kg) REV-ERB उत्तरदायी जीनको SR9011-मध्यस्थ दमनको शक्तिसँग मिल्दोजुल्दो छ। , Srebf1 , in vivo (ED 50 = 67mg/kg)।
पोस्ट समय: डिसेम्बर-06-2022