SR9011is in REV-ERBα/βAgonisten, leden fan 'e nukleêre receptorfamylje, binne fûn om it metabolisme fan biologyske weefsels te regeljen.Huang Guodong fûn dat SR9011 in wichtige rol spilet yn it regeljen fan it ritme fan autophagy-gen fan sebrafisken.
SR9011 famylje aaiwiten ûntbrekt in ligand binding domein oan de C-terminal, mar kin inhibit de útdrukking fan Rev erb aaiwyt troch in werving nukleêre receptor inhibitor en histone deacetylase 3. Histon deacetylase 3 is in Rev erb agonist en in lyts molekule gemyske sonde.Fon Taine et al.firstly, Chemicalbook rapportearre dat SR9011 hat in korrelaasje mei ûntstekking.SR9011 kin de ekspresje fan Tr4 remme, sadat it inflammatoare sinjaal kontrolearret.Bûtenlânske gelearden hawwe fûn dat yn minsklike makrofagen, it fergrutsjen fan de mRNA-ekspresje fan SR9011 troch farmakologyske metoaden direkt liedt ta de fermindering fan 'e mRNA-ekspresje fan proinflammatory faktor interleukin-6.
In vitro stúdzje:
SR9011 fergruttet dose-ôfhinklik de REV-ERB-ôfhinklike repressoraktiviteit beoardiele yn HEK293-sellen dy't in chimerysk Gal4 DNA Binding Domain (DBD) útdrukke - REV-ERB ligand binding domain (LBD)α or β en in Gal4-responsive luciferase-ferslachjouwer (REV-ERBα IC 50 = 790 nM, REV-ERBβ IC 50 = 560 nM).SR9011 ûnderdrukt transkripsje krêftich en effisjint yn in kotransfeksje-assay mei REV-ERB fan folsleine lingteα tegearre mei in luciferase-reporter dreaun troch de Bmal1-promotor (SR9011 IC 50 = 620 nM).SR9011 ûnderdrukt de ekspresje fan BMAL1 mRNA yn HepG2 sellen yn in REV-ERBα/β -ôfhinklike manier SR9011 ûnderdrukt proliferaasje fan 'e boarstkankerzelllinen nettsjinsteande har ER- as HER2-status.SR9011 liket de selsyklus fan 'e boarstkankersellen te pauzearjen foarôfgeand oan M-faze.Cyclin A (CCNA2) wurdt identifisearre as in direkte doelgen fan REV-ERB wat suggerearret dat ûnderdrukking fan ekspresje fan dizze cyclin troch SR9011 de selsyklusarrest bemiddelje kin.Behanneling mei SR9011 resultearret yn in ferheging fan sellen yn 'e G 0 / G 1-faze en in fermindering fan sellen yn S- en G 2 / M-faze, wat suggerearret dat aktivearring fan REV-ERB kin resultearje yn fermindere oergong fan G 1 nei S-faze en / of fan S nei G 2 / M faze.
Yn vivo stúdzje:
SR9011 toant ridlike plasma-eksposysje, dus wurdt de ekspresje fan REV-ERB-responsive genen ûndersocht yn 'e lever fan mûzen behannele mei ferskate doses fan SR9011 foar 6-dagen. en toant dose-ôfhinklike ûnderdrukking fan ekspresje yn antwurd op SR9011.De genen foar cholesterol 7α-hydroxylase (Cyp7a1) en sterol-antwurd elemint binding protein (Srepf1) binne ek oantoand te reageare op REV-ERB en wurde dose-ôfhinklik ûnderdrukt mei tanimmend bedraggen fan SR9011.Nei 12 dagen yn D: D betingsten wurde mûzen ynjeksje mei in inkele doasis fan SR9011 of auto by CT6 (peak ekspresje fan Rev-erbα).Ynjeksje fan auto's feroarsaket gjin fersteuring yn sirkadyske lokomotoraktiviteit.De administraasje fan in inkele doasis fan SR9011 resulteart lykwols yn ferlies fan lokomotoraktiviteit yn 'e tsjustere faze fan it ûnderwerp.Normale aktiviteit jout de folgjende sirkadyske syklus, yn oerienstimming mei de klaring fan 'e drugs yn minder dan 24 oeren.De SR9011-ôfhinklike fermindering fan tsjilrinnende gedrach yn 'e mûzen ûnder konstante tsjustere betingsten is dosis-ôfhinklik en dat de krêft (ED 50 = 56 mg / kg) fergelykber is mei de krêft fan SR9011-bemiddele ûnderdrukking fan in REV-ERB-responsive gen , Srebf1, in vivo (ED50 =67mg/kg).
Post tiid: Dec-06-2022