SR9011huwa REV-ERBα/βAgonisti, membri tal-familja tar-riċetturi nukleari, instabu li jirregolaw il-metaboliżmu tat-tessuti bijoloġiċi.Huang Guodong sab li SR9011 għandu rwol importanti fir-regolamentazzjoni tar-ritmu tal-ġene tal-awtofaġija ta 'zebrafish.
Il-proteini tal-familja SR9011 m'għandhomx dominju li jgħaqqad il-ligand fis-C-terminal, iżda jistgħu jinibixxu l-espressjoni tal-proteina Rev erb billi jirreklutaw inibitur tar-riċettur nukleari u histone deacetylase 3. Histone deacetylase 3 huwa agonist Rev erb u sonda kimika ta 'molekula żgħira.Fon taine et al.l-ewwelnett, Chemicalbook irrapporta li SR9011 għandu korrelazzjoni ma 'infjammazzjoni.SR9011 jista 'jinibixxi l-espressjoni ta' Tr4, u b'hekk jikkontrolla s-sinjal infjammatorju.Skulari barranin sabu li fil-mRNA tal-mRNA, iż-żieda tal-espressjoni tal-mRNA ta 'SR9011 b'metodi farmakoloġiċi twassal direttament għat-tnaqqis tal-espressjoni tal-mRNA tal-fattur proinfjammatorju interleukin-6.
Studju in vitro:
SR9011 iżid id-doża b'mod dipendenti fuq l-attività ta' repressur dipendenti fuq REV-ERB evalwata fiċ-ċelloli HEK293 li jesprimu Dominju Chimeriku Gal4 DNA Binding Domain (DBD) - REV-ERB ligand binding domain (LBD)α or β u reporter tal-luċiferażi li jirrispondu għal Gal4 (REV-ERBα IC 50 =790 nM, REV-ERBβ IC 50 =560 nM).SR9011 irażżan it-traskrizzjoni b'mod qawwi u effikaċi f'assaġġ ta' kotrasfezzjoni bl-użu ta' REV-ERB ta' tul sħiħα flimkien ma 'reporter luciferase mmexxi mill-promotur Bmal1 (SR9011 IC 50 = 620 nM).SR9011 irażżan l-espressjoni ta 'BMAL1 mRNA fiċ-ċelloli HepG2 f'REV-ERBα/β -mod dipendenti SR9011 jrażżan il-proliferazzjoni tal-linji taċ-ċelluli tal-kanċer tas-sider irrispettivament mill-istatus ER jew HER2 tagħhom.SR9011 jidher li jwaqqaf iċ-ċiklu taċ-ċelluli taċ-ċelloli tal-kanċer tas-sider qabel il-fażi M.Cyclin A (CCNA2) huwa identifikat bħala ġene fil-mira diretta ta 'REV-ERB li jissuġġerixxi li s-soppressjoni ta' l-espressjoni ta 'dan iċ-ċiklin minn SR9011 tista' timmedja l-arrest taċ-ċiklu taċ-ċelluli.It-trattament b'SR9011 jirriżulta f'żieda fiċ-ċelluli fil-fażi G 0 /G 1 u tnaqqis taċ-ċelluli fil-fażi S u G 2 / M li tissuġġerixxi li l-attivazzjoni ta 'REV-ERB tista' tkun qed tirriżulta f'tranżizzjoni mnaqqsa minn fażi G 1 għal S u /jew mill-fażi S sa G 2 /M.
Studju in vivo:
SR9011 juri espożizzjoni raġonevoli għall-plażma, għalhekk, l-espressjoni ta 'ġeni li jirrispondu REV-ERB hija eżaminata fil-fwied tal-ġrieden ittrattati b'diversi dożi ta' SR9011 għal 6 ijiem. u juri soppressjoni tal-espressjoni dipendenti mid-doża bi tweġiba għal SR9011.Il-ġeni tal-kolesterol 7α-hydroxylase (Cyp7a1) u l-proteina li torbot l-element tar-rispons tal-isterol (Srepf1) intwerew ukoll li jirrispondu għal REV-ERB u huma mrażżna b'mod dipendenti fuq id-doża b'żieda. ammonti ta’ SR9011.Wara 12-il jum f'kundizzjonijiet D:D il-ġrieden jiġu injettati b'doża waħda ta 'SR9011 jew vettura f'CT6 (l-ogħla espressjoni ta' Rev-erbα).L-injezzjoni tal-vettura ma tikkawża l-ebda tfixkil fl-attività tal-lokomotriċi ċirkadjana.Madankollu, l-għoti ta' doża waħda ta' SR9011 jirriżulta f'telf ta' attività lokomotriċi matul il-fażi mudlama tas-suġġett.L-attività normali tirritorna ċ-ċiklu ċirkadjan li jmiss, konsistenti mat-tneħħija tad-drogi f'inqas minn 24 siegħa.It-tnaqqis dipendenti fuq SR9011 fl-imġieba tat-tħaddim tar-roti fil-ġrieden taħt kundizzjonijiet ta' dlam kostanti huwa dipendenti fuq id-doża u li l-qawwa (ED 50 = 56 mg/kg) hija simili għall-qawwa tas-soppressjoni medjata minn SR9011 ta' ġene reattiv REV-ERB. , Srebf1 , in vivo (ED 50 =67mg/kg).
Ħin tal-post: Diċ-06-2022