SR9011REV-ERB eα/βAgonîst, endamên malbata receptorên nukleerî, hatine dîtin ku metabolîzma tevnên biyolojîkî birêkûpêk dikin.Huang Guodong dît ku SR9011 di birêkûpêkkirina rîtma gena otofagiya zebrafish de rolek girîng dilîze.
Proteînên malbata SR9011 di C-termînalê de domanek girêdana lîgandê tune, lê dikarin îfadeya proteîna Reverb bi peydakirina înhîbîtorê receptora nukleerî û hîstone deacetylase 3 asteng bikin.Fon taine et al.yekem, Chemicalbook ragihand ku SR9011 bi iltîhaba re têkiliyek heye.SR9011 dikare îfadeya Tr4 asteng bike, bi vî rengî nîşana înflamatuar kontrol dike.Zanyarên biyanî dîtin ku di makrofagên mirovan de, zêdekirina îfadeya mRNA ya SR9011 bi rêbazên dermankolojîk rasterast dibe sedema kêmbûna îfadeya mRNA ya faktora proînflamatuar interleukin-6.
Lêkolîna in vitro:
SR9011 bi dozê ve girêdayî çalakiya represorê ya girêdayî REV-ERB-ê ya ku di şaneyên HEK293-ê de tê nirxandin ku Domanek Girêdana DNA ya Gal4-a chimerîk (DBD) diyar dike zêde dike - qada girêdana lîgandê REV-ERB (LBD)α or β û nûçegihanek luciferase-bersiv a Gal4 (REV-ERBα IC 50 = 790 nM, REV-ERBβ IC 50 =560 nM).SR9011 bi hêz û bi bandor transkripsiyonê di vekolînek hev-transfeksîyonê de bi karanîna REV-ERB-ya tev-dirêj tepeser dike.α digel nûçegihanek luciferase ku ji hêla pêşvebirê Bmal1 ve hatî rêve kirin (SR9011 IC 50 = 620 nM).SR9011 îfadeya BMAL1 mRNA di hucreyên HepG2 de di REV-ERB de ditepisîne.α/β -Awayê girêdayî SR9011 belavbûna xêzên şaneyên penceşêra pêsîrê bêyî rewşa wan a ER an HER2 ditepisîne.Wusa dixuye ku SR9011 çerxa hucreyê ya hucreyên kansera pêsîrê berî qonaxa M disekine.Cyclin A (CCNA2) wekî genek hedefek rasterast a REV-ERB tête nas kirin ku pêşniyar dike ku tepisandina vegotina vê cyclin ji hêla SR9011 ve dibe ku navbeynkariya girtina çerxa hucreyê bike.Dermankirina bi SR9011 dibe sedema zêdebûna hucreyan di qonaxa G 0 / G 1 de û kêmbûna hucreyan di qonaxa S û G 2 / M de destnîşan dike ku aktîvkirina REV-ERB dibe ku bibe sedema kêmbûna derbasbûna ji G 1 bo S qonaxa û / an ji S heta G 2 / M qonaxa.
Lêkolîna in vivo:
SR9011 şanoya plazmayê ya maqûl nîşan dide, ji ber vê yekê, derbirîna genên bersivdar ên REV-ERB di kezeba mişkên ku 6-rojan bi dozên cihêreng ên SR9011 hatine dermankirin tê lêkolîn kirin. Gena înhîbîtor a aktîvatora plazminogen celeb 1 (Serpine1) genek armancê REV-ERB ye. û di berteka SR9011 de tepeserkirina îfadeya girêdayî dozê nîşan dide. Genên kolesterolê 7α-hîdroksîlaz (Cyp7a1) û proteîna girêdanê ya elementa bersivê ya sterol (Srepf1) jî wekî bersivê didin REV-ERB û bi zêdebûna dozê ve têne tepisandin. mîqdarên SR9011.Piştî 12 rojan di şert û mercên D:D de, mêş bi yek dozek SR9011 an wesayitek li CT6 têne derzî kirin (pişka îfadeya Rev-erbα).Derzkirina wesayitê di çalakiya tevgerê ya çerxadî de nahêle.Lêbelê, rêveberiya yek dozek SR9011 di dema qonaxa tarî ya mijarê de dibe sedema windabûna çalakiya lokomotorê.Çalakiya normal çerxa circadian a din vedigere, li gorî paqijkirina dermanan di kêmtirî 24 demjimêran de.Kêmbûna SR9011-girêdayî behreya gerandina çerxa di mişkan de di bin şert û mercên tariyê yên domdar de bi dozê ve girêdayî ye û ew hêz (ED 50 =56 mg/kg) dişibihe hêza tepeserkirina bi navbeynkariya SR9011 a genek bersivdar REV-ERB. , Srebf1, in vivo (ED 50 =67mg/kg).
Dema şandinê: Dec-06-2022