SR9011з'яўляецца REV-ERBα/βУстаноўлена, што агоністы, члены сямейства ядзерных рэцэптараў, рэгулююць метабалізм біялагічных тканак.Хуан Годун выявіў, што SR9011 гуляе важную ролю ў рэгуляцыі рытму гена аўтафагіі даніо.
У бялкоў сямейства SR9011 адсутнічае дамен звязвання ліганда на С-канцы, але яны могуць інгібіраваць экспрэсію бялку Rev erb, вярбуючы інгібітар ядзерных рэцэптараў і гістондэацэтылазу 3. Гістондэцэтылаза 3 з'яўляецца агоністам Rev erb і хімічным зондам малой малекулы.Фонтэн і інш.па-першае, Chemicalbook паведаміў, што SR9011 мае карэляцыю з запаленнем.SR9011 можа інгібіраваць экспрэсію Tr4, такім чынам кантралюючы сігнал запалення.Замежнымі навукоўцамі ўстаноўлена, што ў макрофагов чалавека павышэнне экспрэсіі мРНК SR9011 фармакалагічнымі метадамі непасрэдна прыводзіць да зніжэння экспрэсіі мРНК провоспалительного фактару інтэрлейкіны-6.
Даследаванне in vitro:
SR9011 у залежнасці ад дозы павялічвае REV-ERB-залежную рэпрэсарную актыўнасць, ацэненую ў клетках HEK293, якія экспрэсуюць хімерны Gal4 ДНК-звязваючы дамен (DBD) - REV-ERB-ліганд-звязваючы дамен (LBD)α or β і рэпарцёр люцыферазы, які рэагуе на Gal4 (REV-ERBα IC 50 =790 нМ, REV-ERBβ IC 50 =560 нМ).SR9011 моцна і эфектыўна душыць транскрыпцыю ў аналізе котрансфекции з выкарыстаннем поўнаметражнага REV-ERBα разам з рэпарцёрам люцыферазы, які кіруецца прамотарам Bmal1 (SR9011 IC 50 =620 нМ).SR9011 душыць экспрэсію мРНК BMAL1 у клетках HepG2 у REV-ERBα/β -залежны спосаб SR9011 душыць праліферацыю клеткавых ліній рака малочнай залозы незалежна ад іх статусу ER або HER2.Здаецца, SR9011 прыпыняе клеткавы цыкл клетак рака малочнай залозы перад М-фазай.Цыклін A (CCNA2) ідэнтыфікаваны як ген прамой мішэні REV-ERB, мяркуючы, што падаўленне экспрэсіі гэтага цыкліна з дапамогай SR9011 можа апасродкаваць прыпынак клеткавага цыклу.Лячэнне SR9011 прыводзіць да павелічэння колькасці клетак у фазе G 0 /G 1 і памяншэння колькасці клетак у фазе S і G 2 /M, што сведчыць аб тым, што актывацыя REV-ERB можа прывесці да зніжэння пераходу ад фазы G 1 да S і /або ад фазы S да G 2 /M.
Даследаванне in vivo:
SR9011 паказвае разумнае ўздзеянне ў плазме, такім чынам, экспрэсія генаў, якія рэагуюць на REV-ERB, даследуецца ў печані мышэй, якія атрымлівалі розныя дозы SR9011 на працягу 6 дзён. Ген інгібітара актыватара плазмінагену тыпу 1 (Serpine1) з'яўляецца генам-мішэнню REV-ERB і дэманструе залежнае ад дозы падаўленне экспрэсіі ў адказ на SR9011. Гены халестэрынавай 7α-гідраксілазы (Cyp7a1) і бялку, які звязвае элемент адказу на стэрол (Srepf1), таксама паказалі, што рэагуюць на REV-ERB і залежна ад дозы падаўляюцца з павелічэннем сумы SR9011.Пасля 12 дзён ва ўмовах D:D мышам ўводзяць адну дозу SR9011 або носьбіта пры CT6 (пік экспрэсіі Rev-erbα).Ін'екцыя транспартнага сродку не выклікае парушэння сутачнай рухальнай актыўнасці.Аднак увядзенне адной дозы SR9011 прыводзіць да страты рухальнай актыўнасці падчас цёмнай фазы суб'екта.Нармальная актыўнасць вяртае наступны сутачны цыкл, у адпаведнасці з клірансам лекаў менш чым за 24 гадзіны.Залежнае ад SR9011 зніжэнне паводзін пры бегу на колах у мышэй ва ўмовах пастаяннай цемры залежыць ад дозы і што эфектыўнасць (ED 50 = 56 мг/кг) падобная да магутнасці апасродкаванага SR9011 падаўлення гена, які рэагуе на REV-ERB. , Srebf1, in vivo (ED 50 =67 мг/кг).
Час публікацыі: 6 снежня 2022 г