SR9011 CAS 1379686-29-9 RICERCA

SR9011è un REV-ERBα/βÈ stato scoperto che gli agonisti, membri della famiglia dei recettori nucleari, regolano il metabolismo dei tessuti biologici.Huang Guodong ha scoperto che SR9011 svolge un ruolo importante nella regolazione del ritmo del gene dell'autofagia del pesce zebra.

Le proteine ​​della famiglia SR9011 non hanno un dominio legante il ligando al terminale C, ma possono inibire l'espressione della proteina Rev erb reclutando l'inibitore del recettore nucleare e l'istone deacetilasi 3. L'istone deacetilasi 3 è un agonista del Rev erb e una sonda chimica a piccola molecola.Fontaine et al.in primo luogo, Chemicalbook ha riferito che SR9011 ha una correlazione con l’infiammazione.SR9011 può inibire l'espressione di Tr4, controllando così il segnale infiammatorio.Studiosi stranieri hanno scoperto che nei macrofagi umani, l'aumento dell'espressione dell'mRNA di SR9011 mediante metodi farmacologici porta direttamente alla diminuzione dell'espressione dell'mRNA del fattore proinfiammatorio interleuchina-6.

Studio in vitro:

SR9011 aumenta in modo dose-dipendente l'attività repressore REV-ERB-dipendente valutata nelle cellule HEK293 che esprimono un dominio di legame al DNA Gal4 chimerico (DBD) - dominio di legame del ligando REV-ERB (LBD)α or β e un reporter della luciferasi sensibile al Gal4 (REV-ERBα IC50 =790 nM, REV-ERBβ IC50 =560 nM).SR9011 sopprime potentemente ed efficacemente la trascrizione in un test di cotrasfezione utilizzando REV-ERB a lunghezza interaα insieme a un reporter della luciferasi guidato dal promotore Bmal1 (SR9011 IC 50 = 620 nM).SR9011 sopprime l'espressione dell'mRNA BMAL1 nelle cellule HepG2 in un REV-ERBα/β modo-dipendente SR9011 sopprime la proliferazione delle linee cellulari del cancro al seno indipendentemente dal loro stato ER o HER2.SR9011 sembra mettere in pausa il ciclo cellulare delle cellule del cancro al seno prima della fase M.La ciclina A (CCNA2) è identificata come gene bersaglio diretto di REV-ERB, suggerendo che la soppressione dell'espressione di questa ciclina da parte di SR9011 può mediare l'arresto del ciclo cellulare.Il trattamento con SR9011 determina un aumento delle cellule nella fase G 0 /G 1 e una diminuzione delle cellule nella fase S e G 2 /M suggerendo che l'attivazione di REV-ERB può risultare in una diminuzione della transizione dalla fase G 1 alla fase S e /o dalla fase S a G 2 /M.

Studio in vivo:

SR9011 mostra una ragionevole esposizione plasmatica, pertanto, l'espressione dei geni responsivi a REV-ERB viene esaminata nel fegato di topi trattati con varie dosi di SR9011 per 6 giorni. Il gene dell'inibitore dell'attivatore del plasminogeno di tipo 1 ( Serpine1 ) è un gene bersaglio di REV-ERB e mostra una soppressione dose-dipendente dell'espressione in risposta a SR9011. È stato dimostrato che anche i geni della colesterolo 7α-idrossilasi (Cyp7a1) e della proteina legante gli elementi di risposta agli steroli (Srepf1) rispondono a REV-ERB e sono soppressi in modo dose-dipendente con l'aumento importi di SR9011.Dopo 12 giorni in condizioni D:D, ai topi viene iniettata una singola dose di SR9011 o veicolo al CT6 (picco di espressione di Rev-erbα).L'iniezione del veicolo non provoca alcuna interruzione dell'attività locomotoria circadiana.Tuttavia, la somministrazione di una singola dose di SR9011 determina una perdita di attività locomotoria durante la fase oscura del soggetto.L'attività normale ritorna al ciclo circadiano successivo, coerente con l'eliminazione dei farmaci in meno di 24 ore.La diminuzione dipendente da SR9011 del comportamento di corsa delle ruote nei topi in condizioni di oscurità costante è dose-dipendente e la potenza (ED 50 = 56 mg/kg) è simile alla potenza della soppressione mediata da SR9011 di un gene responsivo a REV-ERB , Srebf1 , in vivo (ED 50 = 67 mg/kg).