SR9011 CAS 1379686-29-9 PESQUISA

SR9011é um REV-ERBα/βDescobriu-se que os agonistas, membros da família dos receptores nucleares, regulam o metabolismo dos tecidos biológicos.Huang Guodong descobriu que o SR9011 desempenha um papel importante na regulação do ritmo do gene da autofagia do peixe-zebra.

As proteínas da família SR9011 não possuem um domínio de ligação ao ligante no terminal C, mas podem inibir a expressão da proteína Rev erb recrutando o inibidor do receptor nuclear e a histona desacetilase 3. A histona desacetilase 3 é um agonista de Rev erb e uma sonda química de molécula pequena.Fon taine et al.em primeiro lugar, o Chemicalbook relatou que o SR9011 tem uma correlação com a inflamação.O SR9011 pode inibir a expressão do Tr4, controlando assim o sinal inflamatório.Estudiosos estrangeiros descobriram que em macrófagos humanos, o aumento da expressão de mRNA de SR9011 por métodos farmacológicos leva diretamente à diminuição da expressão de mRNA do fator pró-inflamatório interleucina-6.

Estudo in vitro:

SR9011 aumenta de forma dose-dependente a atividade repressora dependente de REV-ERB avaliada em células HEK293 que expressam um domínio de ligação ao DNA Gal4 quimérico (DBD) - domínio de ligação ao ligante REV-ERB (LBD)α or β e um repórter de luciferase responsivo a Gal4 (REV-ERBα IC50 =790 nM, REV-ERBβ IC50 =560 nM).SR9011 suprime potente e eficazmente a transcrição em um ensaio de cotransfecção usando REV-ERB completoα juntamente com um repórter de luciferase conduzido pelo promotor Bmal1 (SR9011 IC 50 =620 nM).SR9011 suprime a expressão de mRNA de BMAL1 em ​​células HepG2 em um REV-ERBα/β A maneira dependente do SR9011 suprime a proliferação das linhas celulares de câncer de mama, independentemente de seu status de ER ou HER2.O SR9011 parece pausar o ciclo celular das células do câncer de mama antes da fase M.A ciclina A (CCNA2) é identificada como um gene alvo direto do REV-ERB, sugerindo que a supressão da expressão desta ciclina pelo SR9011 pode mediar a parada do ciclo celular.O tratamento com SR9011 resulta em um aumento de células na fase G 0 /G 1 e uma diminuição de células nas fases S e G 2 /M sugerindo que a ativação de REV-ERB pode estar resultando na diminuição da transição da fase G 1 para a fase S e /ou da fase S para G 2 /M.

Estudo in vivo:

SR9011 apresenta exposição plasmática razoável, portanto, a expressão de genes responsivos a REV-ERB é examinada no fígado de camundongos tratados com várias doses de SR9011 por 6 dias. O gene inibidor do ativador de plasminogênio tipo 1 (Serpine1) é um gene alvo de REV-ERB e exibe supressão da expressão dependente da dose em resposta ao SR9011. Os genes da proteína 7α-hidroxilase do colesterol (Cyp7a1) e da proteína de ligação ao elemento de resposta ao esterol (Srepf1) também demonstraram ser responsivos ao REV-ERB e são suprimidos de forma dependente da dose com aumento quantidades de SR9011.Após 12 dias em condições D:D, os ratos são injetados com uma dose única de SR9011 ou veículo em CT6 (pico de expressão de Rev-erbα).A injeção no veículo não causa interrupção na atividade locomotora circadiana.No entanto, a administração de uma dose única de SR9011 resulta na perda da atividade locomotora durante a fase escura do sujeito.A atividade normal retorna no próximo ciclo circadiano, consistente com a depuração dos medicamentos em menos de 24h.A diminuição dependente de SR9011 no comportamento de corrida de rodas em camundongos sob condições de escuridão constante é dependente da dose e que a potência (ED 50 = 56 mg/kg) é semelhante à potência da supressão mediada por SR9011 de um gene responsivo a REV-ERB , Srebf1, in vivo (ED50=67mg/kg).