SR9011est un REV-ERBα/βIl a été démontré que les agonistes, membres de la famille des récepteurs nucléaires, régulent le métabolisme des tissus biologiques.Huang Guodong a découvert que SR9011 joue un rôle important dans la régulation du rythme du gène de l'autophagie du poisson zèbre.
Les protéines de la famille SR9011 n'ont pas de domaine de liaison au ligand au niveau C-terminal, mais peuvent inhiber l'expression de la protéine Rev erb en recrutant un inhibiteur du récepteur nucléaire et l'histone désacétylase 3. L'histone désacétylase 3 est un agoniste de Rev erb et une sonde chimique à petite molécule.Fontaine et al.Premièrement, Chemicalbook a rapporté que le SR9011 avait une corrélation avec l'inflammation.SR9011 peut inhiber l’expression de Tr4, contrôlant ainsi le signal inflammatoire.Des chercheurs étrangers ont découvert que dans les macrophages humains, l’augmentation de l’expression de l’ARNm du SR9011 par des méthodes pharmacologiques entraîne directement une diminution de l’expression de l’ARNm du facteur proinflammatoire interleukine-6.
Étude in vitro :
SR9011 augmente de manière dose-dépendante l'activité du répresseur dépendant de REV-ERB évaluée dans les cellules HEK293 exprimant un domaine de liaison à l'ADN chimérique Gal4 (DBD) – domaine de liaison au ligand REV-ERB (LBD)α or β et un rapporteur de luciférase sensible à Gal4 (REV-ERBα IC 50 = 790 nM, REV-ERBβ CI50 = 560 nM).SR9011 supprime puissamment et efficacement la transcription dans un test de cotransfection utilisant REV-ERB completα ainsi qu'un rapporteur luciférase piloté par le promoteur Bmal1 (SR9011 IC 50 = 620 nM).SR9011 supprime l'expression de l'ARNm de BMAL1 dans les cellules HepG2 dans un REV-ERBα/β De manière dépendante, le SR9011 supprime la prolifération des lignées cellulaires du cancer du sein, quel que soit leur statut ER ou HER2.SR9011 semble interrompre le cycle cellulaire des cellules cancéreuses du sein avant la phase M.La cycline A ( CCNA2 ) est identifiée comme un gène cible direct de REV-ERB, ce qui suggère que la suppression de l'expression de cette cycline par SR9011 peut intervenir dans l'arrêt du cycle cellulaire.Le traitement avec SR9011 entraîne une augmentation du nombre de cellules dans la phase G 0 /G 1 et une diminution des cellules dans les phases S et G 2 /M, ce qui suggère que l'activation de REV-ERB peut entraîner une diminution de la transition de la phase G 1 à la phase S et /ou de la phase S à G 2 /M.
Étude in vivo :
SR9011 affiche une exposition plasmatique raisonnable, ainsi, l'expression des gènes sensibles à REV-ERB est examinée dans le foie de souris traitées avec diverses doses de SR9011 pendant 6 jours. Le gène de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène de type 1 (Serpine1) est un gène cible de REV-ERB et affiche une suppression de l'expression dépendante de la dose en réponse à SR9011. Il a également été démontré que les gènes de la cholestérol 7α-hydroxylase ( Cyp7a1 ) et de la protéine de liaison à l'élément de réponse aux stérols ( Srepf1 ) réagissent à REV-ERB et sont supprimés de manière dose-dépendante avec l'augmentation montants de SR9011.Après 12 jours dans des conditions D:D, les souris reçoivent une injection d'une dose unique de SR9011 ou d'un véhicule au niveau de CT6 (expression maximale de Rev-erbα).L’injection de véhicule ne provoque aucune perturbation de l’activité locomotrice circadienne.Cependant, l'administration d'une dose unique de SR9011 entraîne une perte d'activité locomotrice pendant la phase d'obscurité du sujet.L'activité normale renvoie au cycle circadien suivant, ce qui correspond à une élimination des médicaments en moins de 24 heures.La diminution du comportement de fonctionnement des roues dépendante du SR9011 chez les souris dans des conditions d'obscurité constante est dépendante de la dose et la puissance (DE 50 = 56 mg/kg) est similaire à la puissance de la suppression médiée par SR9011 d'un gène sensible à REV-ERB. , Srebf1, in vivo (ED50 = 67 mg/kg).
Heure de publication : 06 décembre 2022