เอสอาร์9011เป็น REV-ERBα/βAgonists ซึ่งเป็นสมาชิกของตระกูลตัวรับนิวเคลียร์ถูกพบว่าควบคุมการเผาผลาญของเนื้อเยื่อชีวภาพHuang Guodong พบว่า SR9011 มีบทบาทสำคัญในการควบคุมจังหวะของยีน autophagy ของเซบีริช
โปรตีนในตระกูล SR9011 ขาดโดเมนการจับลิแกนด์ที่ปลาย C แต่สามารถยับยั้งการแสดงออกของโปรตีน Rev erb ได้โดยการสรรหาตัวยับยั้งตัวรับนิวเคลียร์และฮิสโตน ดีอะซิติเลส 3 ฮิสโตน ดีอะซิติเลส 3 เป็นตัวเอก Rev erb และโพรบเคมีโมเลกุลขนาดเล็กฝนเทน และคณะประการแรก Chemicalbook รายงานว่า SR9011 มีความสัมพันธ์กับการอักเสบSR9011 สามารถยับยั้งการแสดงออกของ Tr4 จึงควบคุมสัญญาณการอักเสบได้นักวิชาการต่างประเทศพบว่าในแมคโครฟาจของมนุษย์ การเพิ่มการแสดงออกของ mRNA ของ SR9011 โดยวิธีทางเภสัชวิทยา ส่งผลให้การแสดงออกของ mRNA ของปัจจัยก่อการอักเสบ อินเตอร์ลิวคิน-6 ลดลงโดยตรง
การศึกษานอกร่างกาย:
SR9011 แบบขึ้นกับขนาดยาเพิ่มการออกฤทธิ์ของตัวกดที่ขึ้นกับ REV-ERB ที่ประเมินในเซลล์ HEK293 ซึ่งแสดงออกโดเมนการจับลิแกนด์ Gal4 DNA แบบไคเมอริก (DBD) – โดเมนการจับลิแกนด์ REV-ERB (LBD)α or β และผู้รายงานลูซิเฟอเรสที่ตอบสนองต่อ Gal4 (REV-ERBα ไอซี 50 =790 นาโนโมลาร์, REV-ERBβ ไอซี 50 =560 นาโนโมลาร์)SR9011 ยับยั้งการถอดรหัสอย่างมีประสิทธิภาพและมีประสิทธิภาพในการทดสอบ cotransfection โดยใช้ REV-ERB แบบเต็มความยาวα พร้อมด้วยนักข่าวลูซิเฟอเรสที่ขับเคลื่อนโดยโปรโมเตอร์ Bmal1 (SR9011 IC 50 =620 nM)SR9011 ระงับการแสดงออกของ BMAL1 mRNA ในเซลล์ HepG2 ใน REV-ERBα/β - ลักษณะที่ขึ้นอยู่กับ SR9011 ยับยั้งการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งเต้านมโดยไม่คำนึงถึงสถานะของ ER หรือ HER2SR9011 ดูเหมือนจะหยุดวงจรเซลล์ของเซลล์มะเร็งเต้านมชั่วคราวก่อนระยะ MCyclin A (CCNA2) ถูกระบุว่าเป็นยีนเป้าหมายโดยตรงของ REV-ERB ซึ่งแนะนำว่าการยับยั้งการแสดงออกของ cyclin นี้โดย SR9011 อาจเป็นสื่อกลางในการจับกุมวัฏจักรของเซลล์การรักษาด้วย SR9011 ส่งผลให้เซลล์เพิ่มขึ้นในระยะ G 0 /G 1 และการลดลงของเซลล์ในระยะ S และ G 2 /M ซึ่งบ่งชี้ว่าการกระตุ้น REV-ERB อาจส่งผลให้การเปลี่ยนผ่านจากระยะ G 1 เป็น S ลดลงและ /หรือจากเฟส S ถึง G 2 /M
การศึกษาในสัตว์ทดลอง:
เอสอาร์9011 แสดงการได้รับพลาสมาอย่างเหมาะสม ดังนั้น การแสดงออกของยีนที่ตอบสนองต่อ REV-ERB จะถูกตรวจสอบในตับของหนูที่รักษาด้วย SR9011 ในขนาดต่างๆ เป็นเวลา 6 วัน ยีน plasminogen activator inhibitor ประเภท 1 (Serpine1) เป็นยีนเป้าหมาย REV-ERB และแสดงการปราบปรามการแสดงออกที่ขึ้นกับขนาดยาเพื่อตอบสนองต่อ SR9011 นอกจากนี้ ยีนของคอเลสเตอรอล 7α-ไฮดรอกซีเลส ( Cyp7a1 ) และองค์ประกอบการตอบสนองสเตอรอลที่มีผลผูกพันโปรตีน ( Srepf1 ) ก็แสดงให้เห็นว่าตอบสนองต่อ REV-ERB และถูกระงับโดยขึ้นอยู่กับขนาดยาด้วยการเพิ่ม จำนวน SR9011หลังจาก 12 วันในสภาวะ D:D หนูจะถูกฉีดด้วยขนาดยาเดี่ยวของ SR9011 หรือกระสายยาที่ CT6 (การแสดงออกสูงสุดของ Rev-erbα )การฉีดยาในยานพาหนะไม่ทำให้กิจกรรมการเคลื่อนไหวในร่างกายหยุดชะงักอย่างไรก็ตาม การบริหารให้ SR9011 ครั้งเดียวส่งผลให้สูญเสียการทำงานของหัวรถจักรในระหว่างระยะมืดของผู้รับการทดลองกิจกรรมปกติจะกลับเข้าสู่รอบ circadian ถัดไป ซึ่งสอดคล้องกับการกวาดล้างยาภายในเวลาไม่ถึง 24 ชั่วโมงพฤติกรรมการวิ่งของล้อที่ลดลงโดยขึ้นกับ SR9011 ในหนูภายใต้สภาวะความมืดคงที่นั้นขึ้นอยู่กับขนาดยาและความแรง (ED 50 = 56 มก./กก.) นั้นคล้ายคลึงกับความแรงของการปราบปรามโดยใช้สื่อกลางของ SR9011 ของยีนที่ตอบสนองต่อ REV-ERB , Srebf1 , ภายในร่างกาย (ED 50 =67มก./กก.)
เวลาโพสต์: Dec-06-2022