SR9011הוא REV-ERBα/βנמצא כי אגוניסטים, בני משפחת הקולטנים הגרעיניים, מווסתים את חילוף החומרים של רקמות ביולוגיות.Huang Guodong מצא כי SR9011 ממלא תפקיד חשוב בוויסות הקצב של גן אוטופגיה של דג הזברה.
חלבונים ממשפחת SR9011 חסרים תחום קושר ליגנד בטרמינל C, אך הם יכולים לעכב את הביטוי של חלבון Rev erb על ידי גיוס מעכב קולטן גרעיני והיסטון דאצטילאז 3. Histon deacetylase 3 הוא אגוניסט Rev erb ובדיקה כימית של מולקולה קטנה.Fon Taine et al.ראשית, Chemicalbook דיווח של-SR9011 יש מתאם עם דלקת.SR9011 יכול לעכב את הביטוי של Tr4, ובכך לשלוט על האות הדלקתי.חוקרים זרים מצאו שבמקרופאגים אנושיים, הגדלת ביטוי ה-mRNA של SR9011 בשיטות פרמקולוגיות מובילה ישירות לירידה בביטוי ה-mRNA של גורם פרו-דלקתי אינטרלוקין-6.
מחקר במבחנה:
SR9011 מגביר באופן תלוי מינון את פעילות המדכא התלוי REV-ERB המוערכת בתאי HEK293 המבטאים תחום קושר DNA של Gal4 כימרי (DBD) - REV-ERB ligand binding domain (LBD)α or β וכתב לוציפראז המגיב ל-Gal4 (REV-ERBα IC 50 =790 ננומטר, REV-ERBβ IC 50 =560 ננומטר).SR9011 מדכא בעוצמה וביעילות שעתוק במבחן קוטרנספקציה באמצעות REV-ERB באורך מלאα יחד עם כתב לוציפראז המונע על ידי האמרגן Bmal1 (SR9011 IC 50 =620 ננומטר).SR9011 מדכא את הביטוי של BMAL1 mRNA בתאי HepG2 ב-REV-ERBα/β באופן תלוי SR9011 מדכא שגשוג של שורות תאי סרטן השד ללא קשר למצב ה-ER או HER2 שלהם.נראה ש-SR9011 מפסיק את מחזור התא של תאי סרטן השד לפני שלב M.Cyclin A (CCNA2) מזוהה כגן מטרה ישיר של REV-ERB מה שמרמז שדיכוי הביטוי של cyclin זה על ידי SR9011 עשוי לתווך את עצירת מחזור התא.טיפול ב-SR9011 גורם לעלייה בתאים בשלב G 0 /G 1 וירידה של תאים בשלב S ו-G 2 /M, דבר המצביע על כך שהפעלה של REV-ERB עשויה לגרום לירידה במעבר משלב G 1 ל-S. / או משלב S ל-G 2 /M.
מחקר in vivo:
SR9011 מציג חשיפה סבירה לפלסמה, לפיכך, הביטוי של גנים מגיבים ל-REV-ERB נבדק בכבד של עכברים שטופלו במינונים שונים של SR9011 למשך 6 ימים. הגן מסוג 1 מעכב מפעיל פלסמינוגן (Serpine1) הוא גן יעד של REV-ERB ומציג דיכוי תלוי מינון של ביטוי בתגובה ל-SR9011. הגנים הכולסטרול 7α-hydroxylase (Cyp7a1) ו-Sterol response element binding protein (Srepf1) הוכחו גם הם כמגיבים ל-REV-ERB והם מדוכאים בהתאם למינון עם עלייה סכומים של SR9011.לאחר 12 ימים בתנאי D:D לעכברים מוזרקים מנה בודדת של SR9011 או כלי רכב ב-CT6 (ביטוי שיא של Rev-erbα).הזרקת כלי רכב אינה גורמת להפרעה בפעילות התנועה הצירקדית.עם זאת, מתן מנה בודדת של SR9011 גורם לאובדן פעילות תנועתית במהלך השלב החשוך של הנבדק.פעילות תקינה מחזירה את המחזור הצירקדי הבא, בהתאם לפינוי התרופות תוך פחות מ-24 שעות.הירידה התלויה ב-SR9011 בהתנהגות ריצת גלגל בעכברים בתנאי חושך קבועים תלויה במינון ושהעוצמה (ED 50 =56 מ"ג/ק"ג) דומה לעוצמת הדיכוי בתיווך SR9011 של גן מגיב ל-REV-ERB , Srebf1, in vivo (ED 50 =67mg/kg).
זמן פרסום: דצמבר 06-2022