9011 ريال سعوديهو REV-ERBα/βتم العثور على منبهات، أعضاء في عائلة المستقبلات النووية، لتنظيم عملية التمثيل الغذائي للأنسجة البيولوجية.وجد Huang Guodong أن SR9011 يلعب دورًا مهمًا في تنظيم إيقاع جين الالتهام الذاتي لسمك الزرد.
تفتقر بروتينات عائلة SR9011 إلى مجال ربط الليجند في الطرف C، ولكنها يمكن أن تمنع التعبير عن بروتين Reverb عن طريق تجنيد مثبط المستقبل النووي وهستون دياسيتيلاز 3. هيستون دياسيتيلاز 3 هو ناهض Reverb ومسبار كيميائي لجزيء صغير.فون تاين وآخرون.أولاً، ذكر موقع Chemicalbook أن SR9011 له علاقة بالالتهاب.يمكن لـ SR9011 أن يمنع التعبير عن Tr4، وبالتالي التحكم في الإشارة الالتهابية.لقد وجد الباحثون الأجانب أنه في البلاعم البشرية، تؤدي زيادة تعبير mRNA لـ SR9011 بالطرق الدوائية بشكل مباشر إلى انخفاض تعبير mRNA لعامل الالتهاب إنترلوكين -6.
دراسة في المختبر:
يزيد الاعتماد على الجرعة SR9011 من نشاط المثبط المعتمد على REV-ERB والذي تم تقييمه في خلايا HEK293 التي تعبر عن مجال ربط الحمض النووي Gal4 (DBD) - مجال ربط يجند REV-ERB (LBD)α or β ومراسل luciferase المستجيب لـ Gal4 (REV-ERBα IC 50 = 790 نانومتر، REV-ERBβ IC 50 = 560 نانومتر).SR9011 يمنع النسخ بشكل فعال وفعال في اختبار الترنسفكأيشن باستخدام REV-ERB كامل الطولα جنبًا إلى جنب مع مراسل لوسيفيراز مدفوعًا بمروج Bmal1 (SR9011 IC 50 = 620 نانومتر).SR9011 يمنع التعبير عن BMAL1 mRNA في خلايا HepG2 في REV-ERBα/β الطريقة المعتمدة على SR9011 تمنع تكاثر خطوط خلايا سرطان الثدي بغض النظر عن حالة ER أو HER2.يبدو أن SR9011 يوقف دورة الخلية لخلايا سرطان الثدي مؤقتًا قبل المرحلة M.تم تحديد Cyclin A ( CCNA2 ) باعتباره الجين المستهدف المباشر لـ REV-ERB مما يشير إلى أن قمع التعبير عن هذا السيكلين بواسطة SR9011 قد يتوسط في توقف دورة الخلية.يؤدي العلاج باستخدام SR9011 إلى زيادة الخلايا في الطور G0 /G1 وانخفاض الخلايا في الطور S وG2 /M مما يشير إلى أن تنشيط REV-ERB قد يؤدي إلى انخفاض الانتقال من الطور G1 إلى الطور S و / أو من المرحلة S إلى G2 /M.
دراسة في الجسم الحي:
9011 ريال سعودي يعرض تعرضًا معقولًا للبلازما، وبالتالي، يتم فحص التعبير عن الجينات المستجيبة لـ REV-ERB في كبد الفئران المعالجة بجرعات مختلفة من SR9011 لمدة 6 أيام. الجين مثبط منشط البلازمينوجين من النوع الأول (Serpine1) هو الجين المستهدف لـ REV-ERB ويعرض قمع التعبير المعتمد على الجرعة استجابةً لـ SR9011. وقد ثبت أيضًا أن جينات الكوليسترول 7α-هيدروكسيلاز ( Cyp7a1 ) وبروتين ربط عنصر استجابة الستيرول ( Srepf1 ) تستجيب لـ REV-ERB ويتم قمعها اعتمادًا على الجرعة مع زيادة بمبلغ 9011 ريال.بعد 12 يومًا في ظروف D:D يتم حقن الفئران بجرعة واحدة من SR9011 أو مركبة عند CT6 (ذروة التعبير عن Rev-erbα).لا يسبب حقن المركبات أي انقطاع في النشاط الحركي اليومي.ومع ذلك، فإن إعطاء جرعة واحدة من SR9011 يؤدي إلى فقدان النشاط الحركي أثناء المرحلة المظلمة.يعود النشاط الطبيعي إلى الدورة اليومية التالية، بما يتوافق مع إزالة الأدوية في أقل من 24 ساعة.إن الانخفاض المعتمد على SR9011 في سلوك تشغيل العجلات في الفئران في ظل ظروف الظلام المستمر يعتمد على الجرعة وأن الفاعلية (ED 50 = 56 مجم / كجم) تشبه فاعلية القمع بوساطة SR9011 للجين المستجيب لـ REV-ERB ، Srebf1، في الجسم الحي (ED 50 = 67 ملغم / كغم).
وقت النشر: 06 ديسمبر 2022