SR9011REV-ERBα/βఅగోనిస్ట్‌లు, న్యూక్లియర్ రిసెప్టర్ కుటుంబ సభ్యులు, జీవ కణజాలాల జీవక్రియను నియంత్రిస్తున్నట్లు కనుగొనబడింది.జీబ్రాఫిష్ ఆటోఫాగి జన్యువు యొక్క లయను నియంత్రించడంలో SR9011 ముఖ్యమైన పాత్ర పోషిస్తుందని హువాంగ్ గుడాంగ్ కనుగొన్నారు.
SR9011 ఫ్యామిలీ ప్రొటీన్‌లకు సి-టెర్మినల్‌లో లిగాండ్ బైండింగ్ డొమైన్ లేదు, అయితే న్యూక్లియర్ రిసెప్టర్ ఇన్హిబిటర్ మరియు హిస్టోన్ డీసిటైలేస్ 3ని రిక్రూట్ చేయడం ద్వారా రెవ్ ఎర్బ్ ప్రోటీన్ యొక్క వ్యక్తీకరణను నిరోధించవచ్చు. హిస్టోన్ డీసిటైలేస్ 3 అనేది రెవ్ ఎర్బ్ అగోనిస్ట్ మరియు చిన్న మాలిక్యూల్ కెమికల్ ప్రోబ్.ఫాన్ టైన్ మరియు ఇతరులు.మొదటగా, కెమికల్‌బుక్ SR9011కి మంటతో సహసంబంధం ఉందని నివేదించింది.SR9011 Tr4 యొక్క వ్యక్తీకరణను నిరోధించగలదు, తద్వారా ఇన్ఫ్లమేటరీ సిగ్నల్‌ను నియంత్రిస్తుంది.మానవ మాక్రోఫేజ్‌లలో, ఫార్మాకోలాజికల్ పద్ధతుల ద్వారా SR9011 యొక్క mRNA వ్యక్తీకరణను పెంచడం నేరుగా ప్రోఇన్‌ఫ్లమేటరీ ఫ్యాక్టర్ ఇంటర్‌లుకిన్-6 యొక్క mRNA వ్యక్తీకరణ తగ్గడానికి దారితీస్తుందని విదేశీ పండితులు కనుగొన్నారు.
ఇన్ విట్రో అధ్యయనం:
SR9011 మోతాదు-ఆధారితంగా HEK293 కణాలలో అంచనా వేయబడిన REV-ERB-ఆధారిత రెప్రెసర్ కార్యాచరణను పెంచుతుంది, ఇది చిమెరిక్ Gal4 DNA బైండింగ్ డొమైన్ (DBD) - REV-ERB లిగాండ్ బైండింగ్ డొమైన్ (LBD)α or β మరియు Gal4-ప్రతిస్పందించే లూసిఫేరేస్ రిపోర్టర్ (REV-ERBα IC 50 =790 nM, REV-ERBβ IC 50 =560 nM).SR9011 పూర్తి-నిడివి గల REV-ERBని ఉపయోగించి కోట్రాన్స్‌ఫెక్షన్ అస్సేలో ట్రాన్స్‌క్రిప్షన్‌ను శక్తివంతంగా మరియు సమర్ధవంతంగా అణిచివేస్తుందిα Bmal1 ప్రమోటర్ (SR9011 IC 50 =620 nM) ద్వారా నడిచే లూసిఫేరేస్ రిపోర్టర్‌తో పాటు.SR9011 REV-ERBలోని HepG2 కణాలలో BMAL1 mRNA యొక్క వ్యక్తీకరణను అణిచివేస్తుందిα/β -ఆధారిత పద్ధతి SR9011 వారి ER లేదా HER2 స్థితితో సంబంధం లేకుండా రొమ్ము క్యాన్సర్ కణ తంతువుల విస్తరణను అణిచివేస్తుంది.SR9011 M దశకు ముందు రొమ్ము క్యాన్సర్ కణాల కణ చక్రాన్ని పాజ్ చేసినట్లు కనిపిస్తుంది.సైక్లిన్ A (CCNA2) REV-ERB యొక్క ప్రత్యక్ష లక్ష్య జన్యువుగా గుర్తించబడింది, ఈ సైక్లిన్ యొక్క వ్యక్తీకరణను SR9011 ద్వారా అణచివేయడం సెల్ సైకిల్ అరెస్ట్‌కు మధ్యవర్తిత్వం వహించవచ్చని సూచిస్తుంది.SR9011తో చికిత్స G 0/G 1 దశలో కణాల పెరుగుదలకు దారి తీస్తుంది మరియు S మరియు G 2/M దశలో కణాల తగ్గుదల REV-ERB యొక్క క్రియాశీలత ఫలితంగా G 1 నుండి S దశకు మారడం తగ్గుతుందని సూచిస్తున్నాయి. /లేదా S నుండి G 2/M దశ వరకు.
వివో అధ్యయనంలో:
SR9011 సహేతుకమైన ప్లాస్మా ఎక్స్‌పోజర్‌ను ప్రదర్శిస్తుంది, అందువలన, 6-రోజులపాటు SR9011 యొక్క వివిధ మోతాదులతో చికిత్స చేయబడిన ఎలుకల కాలేయంలో REV-ERB ప్రతిస్పందించే జన్యువుల వ్యక్తీకరణను పరిశీలించారు. ప్లాస్మినోజెన్ యాక్టివేటర్ ఇన్హిబిటర్ టైప్ 1 జన్యువు (సెర్పైన్1) ఒక REV-ERB లక్ష్య జన్యువు. మరియు SR9011కి ప్రతిస్పందనగా వ్యక్తీకరణ యొక్క మోతాదు-ఆధారిత అణచివేతను ప్రదర్శిస్తుంది. కొలెస్ట్రాల్ 7α-హైడ్రాక్సిలేస్ (Cyp7a1) మరియు స్టెరాల్ రెస్పాన్స్ ఎలిమెంట్ బైండింగ్ ప్రోటీన్ (Srepf1) జన్యువులు కూడా REV-ERBకి ప్రతిస్పందిస్తాయి మరియు మోతాదు-ఆధారితంగా అణచివేయబడతాయి. SR9011 మొత్తాలు.D:D పరిస్థితులలో 12 రోజుల తర్వాత ఎలుకలు SR9011 యొక్క ఒక మోతాదు లేదా CT6 వద్ద వాహనంతో ఇంజెక్ట్ చేయబడతాయి (Rev-erbα యొక్క గరిష్ట వ్యక్తీకరణ).వెహికల్ ఇంజెక్షన్ సిర్కాడియన్ లోకోమోటర్ యాక్టివిటీలో అంతరాయం కలిగించదు.ఏదేమైనప్పటికీ, SR9011 యొక్క ఒక మోతాదు యొక్క పరిపాలన సబ్జెక్ట్ డార్క్ ఫేజ్‌లో లోకోమోటర్ కార్యకలాపాలను కోల్పోతుంది.సాధారణ కార్యకలాపం తదుపరి సర్కాడియన్ చక్రాన్ని అందిస్తుంది, 24 గంటల కంటే తక్కువ వ్యవధిలో ఔషధాల క్లియరెన్స్‌కు అనుగుణంగా ఉంటుంది.స్థిరమైన చీకటి పరిస్థితుల్లో ఎలుకలలో వీల్ రన్నింగ్ ప్రవర్తనలో SR9011-ఆధారిత తగ్గుదల మోతాదుపై ఆధారపడి ఉంటుంది మరియు శక్తి (ED 50 =56 mg/kg) REV-ERB ప్రతిస్పందించే జన్యువు యొక్క SR9011-మధ్యవర్తిత్వ అణచివేత యొక్క శక్తిని పోలి ఉంటుంది. , Srebf1 , in vivo (ED 50 =67mg/kg).
పోస్ట్ సమయం: డిసెంబర్-06-2022