SR9011és un REV-ERBα/βS'ha trobat que els agonistes, membres de la família de receptors nuclears, regulen el metabolisme dels teixits biològics.Huang Guodong va trobar que SR9011 juga un paper important en la regulació del ritme del gen de l'autofàgia del peix zebra.
Les proteïnes de la família SR9011 no tenen un domini d'unió de lligands al C-terminal, però poden inhibir l'expressió de la proteïna Reverb mitjançant el reclutament d'inhibidors del receptor nuclear i de la histona deacetilasa 3. La histona deacetilasa 3 és un agonista de Reverb i una sonda química de molècules petites.Fon taine et al.en primer lloc, Chemicalbook va informar que SR9011 té una correlació amb la inflamació.SR9011 pot inhibir l'expressió de Tr4, controlant així el senyal inflamatori.Estudiosos estrangers han trobat que en els macròfags humans, augmentar l'expressió d'ARNm de SR9011 mitjançant mètodes farmacològics condueix directament a la disminució de l'expressió d'ARNm del factor proinflamatori interleucina-6.
Estudi in vitro:
SR9011 augmenta depenent de la dosi l'activitat repressor depenent de REV-ERB avaluada a les cèl·lules HEK293 que expressen un domini quimèric d'unió a l'ADN Gal4 (DBD) - domini d'unió al lligand (LBD) de REV-ERB.α or β i un reporter de luciferasa sensible a Gal4 (REV-ERBα IC 50 = 790 nM, REV-ERBβ IC 50 = 560 nM).SR9011 suprimeix de manera potent i eficaç la transcripció en un assaig de cotransfecció mitjançant REV-ERB de longitud completaα juntament amb un reporter de luciferasa impulsat pel promotor Bmal1 (SR9011 IC 50 = 620 nM).SR9011 suprimeix l'expressió d'ARNm de BMAL1 a les cèl·lules HepG2 en un REV-ERBα/β De manera dependent, SR9011 suprimeix la proliferació de les línies cel·lulars de càncer de mama independentment del seu estat ER o HER2.Sembla que SR9011 atura el cicle cel·lular de les cèl·lules del càncer de mama abans de la fase M.La ciclina A (CCNA2) s'identifica com un gen objectiu directe de REV-ERB, cosa que suggereix que la supressió de l'expressió d'aquesta ciclina per part de SR9011 pot mediar l'aturada del cicle cel·lular.El tractament amb SR9011 dóna lloc a un augment de cèl·lules a la fase G 0 /G 1 i una disminució de cèl·lules a la fase S i G 2 /M, cosa que suggereix que l'activació de REV-ERB pot provocar una disminució de la transició de la fase G 1 a la fase S i /o de la fase S a G 2 /M.
Estudi in vivo:
SR9011 mostra una exposició raonable al plasma, per tant, s'examina l'expressió dels gens que responen a REV-ERB al fetge de ratolins tractats amb diverses dosis de SR9011 durant 6 dies. El gen inhibidor de l'activador del plasminogen tipus 1 (Serpine1) és un gen objectiu REV-ERB. i mostra la supressió de l'expressió depenent de la dosi en resposta a SR9011. També s'ha demostrat que els gens de la proteïna d'unió a l'element de resposta de colesterol 7α-hidroxilasa (Cyp7a1) i esterol (Srepf1) responen a REV-ERB i es suprimeixen depenent de la dosi amb l'augment. quantitats de SR9011.Després de 12 dies en condicions D:D, els ratolins s'injecten amb una sola dosi de SR9011 o vehicle a CT6 (expressió màxima de Rev-erbα).La injecció de vehicles no provoca cap interrupció de l'activitat locomotora circadiana.Tanmateix, l'administració d'una dosi única de SR9011 provoca la pèrdua de l'activitat locomotora durant la fase fosca del subjecte.L'activitat normal retorna el següent cicle circadià, coherent amb l'eliminació dels fàrmacs en menys de 24 hores.La disminució depenent de SR9011 del comportament de la roda dels ratolins en condicions de foscor constant depèn de la dosi i que la potència (ED 50 = 56 mg/kg) és similar a la potència de la supressió mediada per SR9011 d'un gen responsiu de REV-ERB. , Srebf1, in vivo (ED 50 = 67 mg/kg).
Hora de publicació: 06-12-2022