SR9011είναι ένα REV-ERBα/βΑγωνιστές, μέλη της οικογένειας των πυρηνικών υποδοχέων, έχει βρεθεί ότι ρυθμίζουν το μεταβολισμό των βιολογικών ιστών.Ο Huang Guodong διαπίστωσε ότι το SR9011 παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του ρυθμού του γονιδίου της αυτοφαγίας του ψαριού zebra.
Οι πρωτεΐνες της οικογένειας SR9011 δεν διαθέτουν περιοχή δέσμευσης συνδέτη στο C-τερματικό άκρο, αλλά μπορούν να αναστείλουν την έκφραση της πρωτεΐνης Rev erb στρατολογώντας αναστολέα πυρηνικού υποδοχέα και αποακετυλάση ιστόνης 3. Η αποακετυλάση ιστόνης 3 είναι αγωνιστής Rev erb και ένας χημικός ανιχνευτής μικρού μορίου.Fon taine et al.Πρώτον, το Chemicalbook ανέφερε ότι το SR9011 συσχετίζεται με τη φλεγμονή.Το SR9011 μπορεί να αναστείλει την έκφραση του Tr4, ελέγχοντας έτσι το φλεγμονώδες σήμα.Ξένοι μελετητές έχουν βρει ότι στα ανθρώπινα μακροφάγα, η αύξηση της έκφρασης mRNA του SR9011 με φαρμακολογικές μεθόδους οδηγεί άμεσα στη μείωση της έκφρασης mRNA του προφλεγμονώδους παράγοντα ιντερλευκίνης-6.
Μελέτη in vitro:
Το SR9011 αυξάνει δοσοεξαρτώμενα την εξαρτώμενη από REV-ERB δραστηριότητα καταστολέα που αξιολογείται σε κύτταρα HEK293 που εκφράζουν χιμαιρικό τομέα σύνδεσης DNA Gal4 (DBD) – Περιοχή δέσμευσης συνδέτη REV-ERB (LBD)α or β και ένας ανταποκρινόμενος στο Gal4 λουσιφεράση (REV-ERBα IC 50 =790 nM, REV-ERBβ IC50 =560 nM).Το SR9011 καταστέλλει ισχυρά και αποτελεσματικά τη μεταγραφή σε μια δοκιμασία συνεπιμόλυνσης χρησιμοποιώντας πλήρους μήκους REV-ERBα μαζί με έναν ανταποκριτή λουσιφεράσης που οδηγείται από τον προαγωγέα Bmal1 (SR9011 IC 50 =620 ηΜ).Το SR9011 καταστέλλει την έκφραση του mRNA BMAL1 σε κύτταρα HepG2 σε ένα REV-ERBα/β -εξαρτώμενος τρόπος SR9011 καταστέλλει τον πολλαπλασιασμό των κυτταρικών γραμμών καρκίνου του μαστού ανεξάρτητα από την κατάστασή τους ER ή HER2.Το SR9011 φαίνεται να διακόπτει τον κυτταρικό κύκλο των καρκινικών κυττάρων του μαστού πριν από τη φάση Μ.Η κυκλίνη Α (CCNA2) αναγνωρίζεται ως άμεσος στόχος γονίδιο του REV-ERB υποδηλώνοντας ότι η καταστολή της έκφρασης αυτής της κυκλίνης από το SR9011 μπορεί να μεσολαβήσει στη διακοπή του κυτταρικού κύκλου.Η θεραπεία με SR9011 οδηγεί σε αύξηση των κυττάρων στη φάση G 0 / G 1 και μείωση των κυττάρων στη φάση S και G 2 / M, υποδηλώνοντας ότι η ενεργοποίηση του REV-ERB μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μειωμένη μετάβαση από τη φάση G 1 στη S και /ή από S έως G2/M φάση.
Μελέτη in vivo:
SR9011 εμφανίζει λογική έκθεση στο πλάσμα, επομένως, η έκφραση των γονιδίων που ανταποκρίνονται στο REV-ERB εξετάζεται στο ήπαρ ποντικών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με διάφορες δόσεις SR9011 για 6 ημέρες. Το γονίδιο αναστολέα ενεργοποιητή πλασμινογόνου τύπου 1 (Serpine1) είναι ένα γονίδιο στόχος REV-ERB και εμφανίζει δοσοεξαρτώμενη καταστολή της έκφρασης ως απόκριση στο SR9011. Τα γονίδια της 7α-υδροξυλάσης της χοληστερόλης (Cyp7a1) και της πρωτεΐνης δέσμευσης στοιχείου απόκρισης στερόλης (Srepf1) έχουν επίσης αποδειχθεί ότι ανταποκρίνονται στο REV-ERB και καταστέλλονται δοσοεξαρτώμενα με την αύξηση ποσά SR9011.Μετά από 12 ημέρες σε συνθήκες D:D στα ποντίκια χορηγείται ένεση με μία μόνο δόση SR9011 ή φορέα σε CT6 (μέγιστη έκφραση του Rev-erbα).Η έγχυση οχήματος δεν προκαλεί διαταραχή στην κιρκαδική κινητική δραστηριότητα.Ωστόσο, η χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης SR9011 οδηγεί σε απώλεια της κινητικής δραστηριότητας κατά τη διάρκεια της σκοτεινής φάσης του θέματος.Η φυσιολογική δραστηριότητα επιστρέφει τον επόμενο κιρκάδιο κύκλο, σύμφωνα με την κάθαρση των φαρμάκων σε λιγότερο από 24 ώρες.Η εξαρτώμενη από το SR9011 μείωση στη συμπεριφορά του τροχού στα ποντίκια υπό συνθήκες σταθερού σκοταδιού εξαρτάται από τη δόση και ότι η ισχύς (ED 50 = 56 mg/kg) είναι παρόμοια με την ισχύ της καταστολής ενός γονιδίου που ανταποκρίνεται στο REV-ERB με τη μεσολάβηση SR9011 , Srebf1, ίη νίνο (ED 50 =67 mg/kg).
Ώρα δημοσίευσης: Δεκ-06-2022