SR9011एक REV-ERB हैα/βएगोनिस्ट, परमाणु रिसेप्टर परिवार के सदस्य, जैविक ऊतकों के चयापचय को विनियमित करने के लिए पाए गए हैं।हुआंग गुओडॉन्ग ने पाया कि SR9011 जेब्राफिश ऑटोफैगी जीन की लय को विनियमित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है।
SR9011 परिवार के प्रोटीन में सी-टर्मिनल पर लिगैंड बाइंडिंग डोमेन की कमी होती है, लेकिन परमाणु रिसेप्टर अवरोधक और हिस्टोन डीएसेटाइलेज़ 3 को भर्ती करके रेव एरब प्रोटीन की अभिव्यक्ति को रोक सकते हैं। हिस्टोन डीएसेटाइलेज़ 3 एक रेव एरब एगोनिस्ट और एक छोटा अणु रासायनिक जांच है।फॉन टैन एट अल.सबसे पहले, केमिकलबुक ने बताया कि SR9011 का सूजन से संबंध है।SR9011 Tr4 की अभिव्यक्ति को रोक सकता है, इस प्रकार सूजन संबंधी संकेत को नियंत्रित कर सकता है।विदेशी विद्वानों ने पाया है कि मानव मैक्रोफेज में, औषधीय तरीकों से एसआर9011 की एमआरएनए अभिव्यक्ति को बढ़ाने से सीधे तौर पर प्रिनफ्लेमेटरी कारक इंटरल्यूकिन-6 की एमआरएनए अभिव्यक्ति में कमी आती है।
इन विट्रो अध्ययन:
SR9011 खुराक-निर्भरता HEK293 कोशिकाओं में मूल्यांकन की गई REV-ERB-निर्भर दमनकारी गतिविधि को बढ़ाती है जो एक काइमेरिक गैल 4 डीएनए बाइंडिंग डोमेन (DBD) - REV-ERB लिगैंड बाइंडिंग डोमेन (LBD) को व्यक्त करती है।α or β और एक गैल4-रेस्पॉन्सिव लूसिफ़ेरेज़ रिपोर्टर (आरईवी-ईआरबी)।α आईसी 50 =790 एनएम, आरईवी-ईआरबीβ आईसी 50 =560 एनएम).SR9011 पूर्ण-लंबाई REV-ERB का उपयोग करके कोट्रांसफेक्शन परख में प्रतिलेखन को शक्तिशाली और प्रभावशाली ढंग से दबा देता हैα Bmal1 प्रमोटर (SR9011 IC 50 =620 nM) द्वारा संचालित लूसिफ़ेरेज़ रिपोर्टर के साथ।SR9011 REV-ERB में HepG2 कोशिकाओं में BMAL1 mRNA की अभिव्यक्ति को दबा देता हैα/β -निर्भर तरीके से SR9011 स्तन कैंसर कोशिका रेखाओं के प्रसार को उनकी ER या HER2 स्थिति की परवाह किए बिना दबा देता है।ऐसा प्रतीत होता है कि SR9011 एम चरण से पहले स्तन कैंसर कोशिकाओं के कोशिका चक्र को रोक देता है।साइक्लिन ए (सीसीएनए2) की पहचान आरईवी-ईआरबी के प्रत्यक्ष लक्ष्य जीन के रूप में की गई है, जो बताता है कि एसआर9011 द्वारा इस साइक्लिन की अभिव्यक्ति का दमन कोशिका चक्र की गिरफ्तारी में मध्यस्थता कर सकता है।SR9011 के साथ उपचार के परिणामस्वरूप G 0 /G 1 चरण में कोशिकाओं में वृद्धि होती है और S और G 2 /M चरण में कोशिकाओं की कमी होती है, जिससे पता चलता है कि REV-ERB की सक्रियता के परिणामस्वरूप G 1 से S चरण में संक्रमण कम हो सकता है और /या एस से जी 2 /एम चरण तक।
विवो अध्ययन में:
SR9011 उचित प्लाज्मा एक्सपोज़र प्रदर्शित करता है, इस प्रकार, 6 दिनों के लिए SR9011 की विभिन्न खुराक के साथ इलाज किए गए चूहों के जिगर में REV-ERB प्रतिक्रियाशील जीन की अभिव्यक्ति की जांच की जाती है। प्लास्मिनोजेन एक्टिवेटर इनहिबिटर टाइप 1 जीन (Serpine1) एक REV-ERB लक्ष्य जीन है और SR9011 के जवाब में अभिव्यक्ति के खुराक-निर्भर दमन को प्रदर्शित करता है। कोलेस्ट्रॉल 7α-हाइड्रॉक्सीलेज़ (Cyp7a1) और स्टेरोल प्रतिक्रिया तत्व बाइंडिंग प्रोटीन (Srepf1) जीन को भी REV-ERB के प्रति उत्तरदायी दिखाया गया है और बढ़ती खुराक के साथ खुराक-निर्भरता को दबा दिया जाता है। SR9011 की मात्रा.डी:डी स्थितियों में 12 दिनों के बाद चूहों को एसआर9011 की एक खुराक या सीटी6 (रेव-एर्बα की चरम अभिव्यक्ति) पर वाहन का इंजेक्शन लगाया जाता है।वाहन इंजेक्शन से सर्कैडियन लोकोमोटर गतिविधि में कोई व्यवधान नहीं होता है।हालाँकि, SR9011 की एक खुराक के प्रशासन के परिणामस्वरूप विषय अंधेरे चरण के दौरान लोकोमोटर गतिविधि का नुकसान होता है।सामान्य गतिविधि अगले सर्कैडियन चक्र को लौटाती है, जो 24 घंटे से कम समय में दवाओं की निकासी के अनुरूप होती है।लगातार अंधेरे की स्थिति में चूहों में पहिया चलाने के व्यवहार में SR9011-निर्भर कमी खुराक पर निर्भर है और यह क्षमता (ED 50 = 56 mg/kg) REV-ERB प्रतिक्रियाशील जीन की SR9011-मध्यस्थता दमन की क्षमता के समान है। , Srebf1 , विवो में (ईडी 50 =67मिलीग्राम/किग्रा)।
पोस्ट करने का समय: दिसम्बर-06-2022