SR9011a tha na REV-ERBα/βThathas air lorg gu bheil agonists, buill den teaghlach gabhadairean niùclasach, a’ riaghladh metabolism stuthan bith-eòlasach.Lorg Huang Guodong gu bheil àite cudromach aig SR9011 ann a bhith a’ riaghladh ruitheam gine autophagy zebrafish.
Tha dìth àrainn ceangail ligand aig pròtanan teaghlaich SR9011 aig an C-terminal, ach faodaidh iad bacadh a chur air abairt pròtain an Urr le bhith a’ fastadh neach-dìon gabhadair niùclasach agus histone deacetylase 3. Tha Histone deacetylase 3 na agonist Rev erb agus probe ceimigeach beag moileciuil.Fon taine et al.an toiseach, thuirt Chemicalbook gu bheil ceangal aig SR9011 ri sèid.Faodaidh SR9011 bacadh a chur air abairt Tr4, mar sin a’ cumail smachd air a’ chomharra sèid.Tha sgoilearan cèin air faighinn a-mach, ann am macrophages daonna, gu bheil àrdachadh ann an abairt mRNA de SR9011 le dòighean cungaidh-leigheis gu dìreach a’ leantainn gu lùghdachadh ann an abairt mRNA de fhactar proinflammatory interleukin-6.
Sgrùdadh in vitro:
Bidh SR9011 a’ meudachadh gnìomhachd ath-aithris an urra ri REV-ERB a chaidh a mheasadh ann an ceallan HEK293 a’ cur an cèill Fearann Ceangailte DNA Gal4 chimeric (DBD) - fearann ceangail ligand REV-ERB (LBD)α or β agus neach-aithris luciferase le freagairt Gal4 (REV-ERBα IC 50 = 790 nM, REV-ERBβ IC 50 = 560 nM).Bidh SR9011 gu cumhachdach agus gu h-èifeachdach a’ cuir stad air tar-sgrìobhadh ann an assay cotransfection a’ cleachdadh REV-ERB làn-fhadα còmhla ri neach-aithris luciferase air a stiùireadh leis an neach-adhartachaidh Bmal1 (SR9011 IC 50 = 620 nM).Tha SR9011 a’ cuir stad air abairt BAL1 mRNA ann an ceallan HepG2 ann an REV-ERBα/β - dòigh eisimeileach Tha SR9011 a’ cuir stad air iomadachadh de loidhnichean cealla aillse broilleach ge bith dè an inbhe ER no HER2 a th’ aca.Tha e coltach gu bheil SR9011 a’ stad cearcall cealla nan ceallan aillse broilleach ro ìre M.Tha Cyclin A (CCNA2) air a chomharrachadh mar ghine targaid dhìreach de REV-ERB a 'moladh gum faodadh casg a chur air a bhith a' cur an cèill an cyclin seo le SR9011 an grèim cearcall cealla eadar-mheadhanach.Tha làimhseachadh le SR9011 a’ leantainn gu àrdachadh ann an ceallan anns an ìre G 0 / G 1 agus lùghdachadh de cheallan ann an ìre S agus G 2 / M a’ moladh gum faodadh gnìomhachd REV-ERB a bhith mar thoradh air gluasad nas lugha bho ìre G 1 gu S agus / no bho ìre S gu G 2 / M.
Sgrùdadh in vivo:
SR9011 a’ taisbeanadh foillseachadh plasma reusanta, mar sin, thathas a’ sgrùdadh abairt de ghinean freagairteach REV-ERB ann an grùthan luchagan air an làimhseachadh le diofar dòsan de SR9011 airson 6-days. agus a’ taisbeanadh casg air faireachdainn a tha an urra ri dòs mar fhreagairt do SR9011.Thathas cuideachd air sealltainn gu bheil na ginean colaistéarol 7α-hydroxylase (Cyp7a1) agus pròtain ceangail eileamaid freagairt sterol (Srepf1) a’ freagairt air REV-ERB agus gu bheil iad air am bacadh a rèir dòs le bhith ag àrdachadh. an suim iomlan de na gnothaichean gu lèir le roinn SR9011.Às deidh 12 latha ann an suidheachaidhean D: D tha luchagan air an stealladh le aon dòs de SR9011 no carbad aig CT6 (an abairt as àirde den Rev-erbα).Chan eil in-stealladh carbaid ag adhbhrachadh dragh sam bith ann an gnìomhachd locomotor circadian.Ach, tha rianachd aon dòs de SR9011 a’ ciallachadh gun tèid gnìomhachd locomotor a chall anns an ìre dhorch a’ chuspair.Bidh gnìomhachd àbhaisteach a ’tilleadh an ath chearcall circadian, a’ leantainn ri fuadach nan drogaichean ann an nas lugha na 24h.Tha an lùghdachadh ann an giùlan cuibhle an urra ri SR9011 anns na luchagan fo chumhachan dorchadais seasmhach an urra ri dòsan agus gu bheil an comas (ED 50 = 56 mg / kg) coltach ri comasachd cuir às do ghine freagairteach REV-ERB le meadhan SR9011. , Srebf1 , in vivo (ED 50 = 67mg/kg).
Ùine puist: Dùbhlachd-06-2022