SR9011ஒரு REV-ERB ஆகும்α/βஅணுக்கரு ஏற்பி குடும்பத்தைச் சேர்ந்த அகோனிஸ்டுகள், உயிரியல் திசுக்களின் வளர்சிதை மாற்றத்தைக் கட்டுப்படுத்துவது கண்டறியப்பட்டுள்ளது.ஜீப்ராஃபிஷ் தன்னியக்க மரபணுவின் தாளத்தை ஒழுங்குபடுத்துவதில் SR9011 முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது என்பதை Huang Guodong கண்டறிந்தார்.
SR9011 குடும்ப புரதங்கள் சி-டெர்மினலில் ஒரு லிகண்ட் பைண்டிங் டொமைனைக் கொண்டிருக்கவில்லை, ஆனால் நியூக்ளியர் ரிசெப்டர் இன்ஹிபிட்டர் மற்றும் ஹிஸ்டோன் டீசெடைலேஸ் 3ஐ ஆட்சேர்ப்பு செய்வதன் மூலம் ரெவ் எர்ப் புரதத்தின் வெளிப்பாட்டைத் தடுக்கலாம்.ஃபோன் டெயின் மற்றும் பலர்.முதலாவதாக, SR9011 வீக்கத்துடன் ஒரு தொடர்பைக் கொண்டுள்ளது என்று கெமிக்கல்புக் தெரிவித்துள்ளது.SR9011 Tr4 இன் வெளிப்பாட்டைத் தடுக்கலாம், இதனால் அழற்சி சமிக்ஞையைக் கட்டுப்படுத்துகிறது.மனித மேக்ரோபேஜ்களில், மருந்தியல் முறைகளால் SR9011 இன் எம்ஆர்என்ஏ வெளிப்பாட்டை அதிகரிப்பது புரோஇன்ஃப்ளமேட்டரி காரணி இன்டர்லூகின்-6 இன் எம்ஆர்என்ஏ வெளிப்பாடு குறைவதற்கு நேரடியாக வழிவகுக்கிறது என்று வெளிநாட்டு அறிஞர்கள் கண்டறிந்துள்ளனர்.
இன் விட்ரோ ஆய்வு:
SR9011 டோஸ்-சார்பு HEK293 கலங்களில் மதிப்பிடப்பட்ட REV-ERB-சார்ந்த அடக்குமுறை செயல்பாட்டை அதிகரிக்கிறது, இது சைமெரிக் Gal4 DNA பைண்டிங் டொமைனை (DBD) வெளிப்படுத்துகிறது - REV-ERB லிகண்ட் பைண்டிங் டொமைன் (LBD)α or β மற்றும் ஒரு Gal4-பதிலளிக்கக்கூடிய லூசிஃபெரேஸ் நிருபர் (REV-ERBα IC 50 =790 nM, REV-ERBβ IC 50 =560 nM).SR9011 முழு நீள REV-ERB ஐப் பயன்படுத்தி ஒரு மாற்றீட்டு மதிப்பீட்டில் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனை வலுவாகவும் திறமையாகவும் அடக்குகிறதுα Bmal1 ஊக்குவிப்பாளரால் (SR9011 IC 50 =620 nM) இயக்கப்படும் லூசிஃபெரேஸ் நிருபருடன்.SR9011 REV-ERB இல் ஹெப்ஜி2 கலங்களில் பிஎம்ஏஎல்1 எம்ஆர்என்ஏவின் வெளிப்பாட்டை அடக்குகிறதுα/β -சார்ந்த முறையில் SR9011 மார்பகப் புற்றுநோய் உயிரணுக் கோடுகளின் ER அல்லது HER2 நிலையைப் பொருட்படுத்தாமல் பெருக்கத்தை அடக்குகிறது.SR9011 மார்பக புற்றுநோய் உயிரணுக்களின் செல் சுழற்சியை M கட்டத்திற்கு முன் இடைநிறுத்துகிறது.சைக்ளின் ஏ (சிசிஎன்ஏ2) REV-ERB இன் நேரடி இலக்கு மரபணுவாக அடையாளம் காணப்பட்டது, இந்த சைக்ளினின் வெளிப்பாட்டை SR9011 மூலம் அடக்குவது செல் சுழற்சியை நிறுத்துவதற்கு மத்தியஸ்தம் செய்யலாம் என்று பரிந்துரைக்கிறது.SR9011 உடனான சிகிச்சையானது G 0/G 1 கட்டத்தில் செல்கள் அதிகரிப்பதற்கும், S மற்றும் G 2/M கட்டத்தில் உள்ள செல்கள் குறைவதற்கும் காரணமாகிறது /அல்லது S முதல் G 2/M கட்டம் வரை.
விவோ ஆய்வில்:
SR9011 நியாயமான பிளாஸ்மா வெளிப்பாட்டைக் காட்டுகிறது, எனவே, 6-நாட்களுக்கு SR9011 இன் பல்வேறு டோஸ்களுடன் சிகிச்சையளிக்கப்பட்ட எலிகளின் கல்லீரலில் REV-ERB பதிலளிக்கக்கூடிய மரபணுக்களின் வெளிப்பாடு பரிசோதிக்கப்படுகிறது. பிளாஸ்மினோஜென் ஆக்டிவேட்டர் இன்ஹிபிட்டர் வகை 1 மரபணு ( Serpine1 ) ஒரு REV-ERB இலக்கு மரபணு ஆகும். மற்றும் SR9011 க்கு பதில் டோஸ்-சார்ந்த ஒடுக்குமுறையைக் காட்டுகிறது. கொலஸ்ட்ரால் 7α-ஹைட்ராக்சிலேஸ் (Cyp7a1) மற்றும் ஸ்டெரால் மறுமொழி உறுப்பு பிணைப்பு புரதம் (Srepf1) மரபணுக்களும் REV-ERB க்கு பதிலளிக்கக்கூடியவையாகக் காட்டப்பட்டு, டோஸ்-சார்பு நசுக்கப்படுகின்றன. SR9011 அளவுகள்.D:D நிலையில் 12 நாட்களுக்குப் பிறகு எலிகளுக்கு SR9011 இன் ஒற்றை டோஸ் அல்லது CT6 இல் வாகனம் செலுத்தப்படுகிறது (Rev-erbα இன் உச்ச வெளிப்பாடு).வாகன உட்செலுத்துதல் சர்க்காடியன் லோகோமோட்டர் செயல்பாட்டில் எந்த இடையூறுகளையும் ஏற்படுத்தாது.எவ்வாறாயினும், SR9011 இன் ஒற்றை டோஸின் நிர்வாகம், கருமையான கட்டத்தில் லோகோமோட்டர் செயல்பாட்டை இழக்கிறது.இயல்பான செயல்பாடு அடுத்த சர்க்காடியன் சுழற்சியை வழங்குகிறது, 24 மணிநேரத்திற்கும் குறைவான நேரத்தில் மருந்துகளின் அனுமதியுடன் ஒத்துப்போகிறது.நிலையான இருள் நிலைகளின் கீழ் எலிகளில் சக்கரம் இயங்கும் நடத்தையில் SR9011-சார்ந்த குறைவு டோஸ் சார்ந்தது மற்றும் ஆற்றல் (ED 50 =56 mg/kg) SR9011-மத்தியஸ்த ஒடுக்குமுறையின் ஆற்றலைப் போன்றது. , Srebf1 , in vivo (ED 50 =67mg/kg).
இடுகை நேரம்: டிசம்பர்-06-2022