SR9011 CAS 1379686-29-9 PENYELIDIKAN

SR9011ialah REV-ERBα/βAgonis, ahli keluarga reseptor nuklear, telah didapati mengawal metabolisme tisu biologi.Huang Guodong mendapati bahawa SR9011 memainkan peranan penting dalam mengawal irama gen autophagy ikan zebra.

Protein keluarga SR9011 tidak mempunyai domain pengikat ligan di terminal C, tetapi boleh menghalang ekspresi protein Rev erb dengan merekrut perencat reseptor nuklear dan histone deacetylase 3. Histone deacetylase 3 ialah agonis Rev erb dan probe kimia molekul kecil.Fon taine et al.pertama, Chemicalbook melaporkan bahawa SR9011 mempunyai kaitan dengan keradangan.SR9011 boleh menghalang ekspresi Tr4, dengan itu mengawal isyarat keradangan.Sarjana asing telah mendapati bahawa dalam makrofaj manusia, meningkatkan ekspresi mRNA SR9011 melalui kaedah farmakologi secara langsung membawa kepada penurunan ekspresi mRNA faktor proinflamasi interleukin-6.

Kajian in vitro:

Bergantung kepada dos SR9011 meningkatkan aktiviti penindas yang bergantung kepada REV-ERB yang dinilai dalam sel HEK293 yang menyatakan Domain Pengikat DNA Gal4 chimeric (DBD) - domain pengikat ligan REV-ERB (LBD)α or β dan wartawan luciferase yang responsif Gal4 (REV-ERBα IC 50 =790 nM, REV-ERBβ IC 50 =560 nM).SR9011 dengan kuat dan berkesan menekan transkripsi dalam ujian cotransfection menggunakan REV-ERB penuhα bersama-sama dengan wartawan luciferase yang didorong oleh promoter Bmal1 (SR9011 IC 50 =620 nM).SR9011 menindas ekspresi mRNA BMAL1 dalam sel HepG2 dalam REV-ERBα/β cara bergantung SR9011 menyekat percambahan garisan sel kanser payudara tanpa mengira status ER atau HER2 mereka.SR9011 nampaknya menghentikan kitaran sel sel kanser payudara sebelum fasa M.Cyclin A (CCNA2) dikenal pasti sebagai gen sasaran langsung REV-ERB yang menunjukkan bahawa penindasan ekspresi cyclin ini oleh SR9011 boleh menjadi pengantara penangkapan kitaran sel.Rawatan dengan SR9011 menyebabkan peningkatan dalam sel dalam fasa G 0 /G 1 dan penurunan sel dalam fasa S dan G 2 / M menunjukkan bahawa pengaktifan REV-ERB mungkin mengakibatkan penurunan peralihan dari fasa G 1 ke S dan /atau dari fasa S hingga G 2 /M.

Kajian in vivo:

SR9011 memaparkan pendedahan plasma yang munasabah, oleh itu, ekspresi gen responsif REV-ERB diperiksa dalam hati tikus yang dirawat dengan pelbagai dos SR9011 selama 6 hari. Gen jenis 1 perencat pengaktif plasminogen ( Serpine1 ) ialah gen sasaran REV-ERB dan memaparkan penindasan bergantung kepada dos ekspresi sebagai tindak balas kepada SR9011. Gen kolesterol 7α-hidroksilase ( Cyp7a1 ) dan protein pengikat unsur tindak balas sterol ( Srepf1 ) juga telah terbukti responsif kepada REV-ERB dan ditindas bergantung kepada dos dengan peningkatan jumlah SR9011.Selepas 12 hari dalam keadaan D:D, tikus disuntik dengan satu dos SR9011 atau kenderaan di CT6 (ungkapan puncak Rev-erbα ).Suntikan kenderaan tidak menyebabkan gangguan dalam aktiviti lokomotor sirkadian.Walau bagaimanapun, pemberian satu dos SR9011 mengakibatkan kehilangan aktiviti lokomotor semasa fasa gelap subjek.Aktiviti normal mengembalikan kitaran sirkadian seterusnya, selaras dengan pelepasan dadah dalam masa kurang daripada 24 jam.Penurunan yang bergantung kepada SR9011 dalam tingkah laku larian roda pada tikus di bawah keadaan kegelapan yang berterusan adalah bergantung kepada dos dan potensi (ED 50 = 56 mg/kg) adalah serupa dengan potensi penindasan pengantara SR9011 bagi gen responsif REV-ERB. , Srebf1 , dalam vivo (ED 50 =67mg/kg).