SR9011yra REV-ERBα/βNustatyta, kad agonistai, branduolinių receptorių šeimos nariai, reguliuoja biologinių audinių metabolizmą.Huang Guodong nustatė, kad SR9011 vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant zebrafish autofagijos geno ritmą.
SR9011 šeimos baltymams trūksta ligandą surišančio domeno C gale, tačiau jie gali slopinti Rev erb baltymo ekspresiją, įdarbindami branduolio receptoriaus inhibitorių ir histono deacetilazę 3. Histono deacetilazė 3 yra Rev erb agonistas ir mažos molekulės cheminis zondas.Fon taine ir kt.pirma, Chemicalbook pranešė, kad SR9011 yra susijęs su uždegimu.SR9011 gali slopinti Tr4 ekspresiją, taip kontroliuodamas uždegiminį signalą.Užsienio mokslininkai nustatė, kad žmogaus makrofaguose padidinus SR9011 mRNR ekspresiją farmakologiniais metodais, tiesiogiai sumažėja priešuždegiminio faktoriaus interleukino-6 mRNR ekspresija.
In vitro tyrimas:
SR9011 priklausomai nuo dozės padidina nuo REV-ERB priklausomą represoriaus aktyvumą, įvertintą HEK293 ląstelėse, ekspresuojančiose chimerinį Gal4 DNR surišimo domeną (DBD) – REV-ERB ligando surišimo domeną (LBD)α or β ir į Gal4 reaguojantis liuciferazės reporteris (REV-ERBα IC50 = 790 nM, REV-ERBβ IC50 = 560 nM).SR9011 stipriai ir efektyviai slopina transkripciją kotransfekcijos tyrime, naudojant viso ilgio REV-ERBα kartu su luciferazės reporteriu, kurį varo Bmal1 promotorius (SR9011 IC50 = 620 nM).SR9011 slopina BMAL1 mRNR ekspresiją HepG2 ląstelėse REV-ERBα/β priklausomu būdu SR9011 slopina krūties vėžio ląstelių linijų proliferaciją, nepaisant jų ER ar HER2 būsenos.Atrodo, kad SR9011 pristabdo krūties vėžio ląstelių ciklą prieš M fazę.Ciklinas A (CCNA2) yra identifikuotas kaip tiesioginis REV-ERB tikslinis genas, o tai rodo, kad šio ciklino ekspresijos slopinimas SR9011 gali tarpininkauti ląstelių ciklo sustabdymui.Gydant SR9011 padaugėja ląstelių G 0 /G 1 fazėje ir sumažėja S ir G 2 / M fazės, o tai rodo, kad dėl REV-ERB aktyvacijos gali sumažėti perėjimas iš G 1 į S fazę ir /arba iš S į G 2 /M fazę.
In vivo tyrimas:
SR9011 rodo pagrįstą plazmos ekspoziciją, todėl REV-ERB reaguojančių genų ekspresija tiriama pelių, gydomų įvairiomis SR9011 dozėmis 6 dienas, kepenyse. 1 tipo plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus genas (Serpine1) yra REV-ERB tikslinis genas. ir rodo nuo dozės priklausomą ekspresijos slopinimą reaguojant į SR9011. Taip pat įrodyta, kad cholesterolio 7α-hidroksilazės (Cyp7a1) ir sterolio atsako elementą surišančio baltymo (Srepf1) genai reaguoja į REV-ERB ir yra slopinami priklausomai nuo dozės didėjant 9011 SR sumos.Po 12 dienų D:D sąlygomis pelėms įšvirkščiama viena SR9011 dozė arba nešiklis ties CT6 (Rev-erbα ekspresija).Transporto priemonės įpurškimas nesukelia cirkadinės judėjimo veiklos sutrikimų.Tačiau suleidus vieną SR9011 dozę, tamsiosios fazės metu prarandamas judėjimo aktyvumas.Įprasta veikla grįžta į kitą cirkadinį ciklą, atitinkantį vaistų klirensą per mažiau nei 24 valandas.Nuo SR9011 priklausomas pelių ratų važiavimo elgsenos sumažėjimas pastovioje tamsoje priklauso nuo dozės ir kad stiprumas (ED 50 = 56 mg/kg) yra panašus į SR9011 sukelto REV-ERB reaguojančio geno slopinimo stiprumą. , Srebf1 , in vivo (ED50 = 67mg/kg).
Paskelbimo laikas: 2022-06-06