Etonitat và benzimidazole, chất chủ vận opioid có liên quan, được phát hiện vào cuối những năm 1950 bởi một nhóm các nhà nghiên cứu Thụy Sĩ làm việc tại công ty dược phẩm CIBA (nay là Novartis).Một trong những hợp chất đầu tiên được nghiên cứu bởi nhóm Thụy Sĩ là 1-(beta-diethylaminoethyl) -2-benzyl benzimidazole, được phát hiện là có 10% hoạt tính giảm đau của morphine trong phép thử sinh học ở loài gặm nhấm.Phát hiện này đã khuyến khích nhóm nghiên cứu bắt đầu một nghiên cứu toàn diện có hệ thống về 2-benzyl benzimidazole và thiết lập mối quan hệ cấu trúc-hoạt động cho dòng thuốc giảm đau mới này.Hai phương pháp tổng hợp chung đã được phát triển để điều chế các hợp chất này.

Phương pháp đầu tiên liên quan đến sự ngưng tụ của o-phenylenediamine với phenylacetonitril để tạo thành 2-benzylbenzimidazole.Sau đó, benzimidazole được alkyl hóa với 1-chloro-2-dialkyl aminoethane mong muốn để tạo thành sản phẩm cuối cùng.Phương pháp đặc biệt này hữu ích nhất để điều chế benzimidazole không có nhóm thế trên vòng benzen

Phương pháp tổng hợp chung nhất [4] do nhóm Thụy Sĩ phát triển đầu tiên liên quan đến quá trình alkyl hóa 2, 4-dinitrochlorobenzene với 1-amino-2-diethylaminoethane để tạo thành N-(β-diethylaminoethyl)-2, 4-dinitroaniline [hay còn gọi là: N' - (2, 4-dinitrophenyl) -n, n-dietyl-etan-1, 2-điamin].Các nhóm thế 2-nitro trên các hợp chất 2, 4-dinitroaniline sau đó được khử chọn lọc thành các amin bậc một tương ứng bằng cách sử dụng amoni sulfua làm chất khử.Amoni sunfua có thể tạo thành khí hydro sunfua tại chỗ bằng cách thêm dung dịch amoni hydroxit đậm đặc và bão hòa nó bằng dung dịch.Một chất trung gian được hình thành bằng cách khử chọn lọc 2-nitro-thế 2-(β-diethylaminoethyl aminoethyl) -5-nitroaniline, sau đó phản ứng với iminoethyl ether hydrochloride của 4-ethoxy phenylacetonitril (hay còn gọi là: p-ethoxy benzyl xyanua).Iminoether, 2-(4-ethoxy phenyl)-acetyliminoate etyl este hydrochloride, được điều chế ở dạng khí bằng cách hòa tan benzyl xyanua 4-được thế trong hỗn hợp etanol khan và cloroform, sau đó làm bão hòa dung dịch bằng hydro clorua khan.Phản ứng giữa 2-(beta-dialkyl aminoalkyl amin) -5-nitroaniline và hydrochloride của iminoethyl ether dẫn đến sự hình thành etonitrazine.Quy trình này đặc biệt thích hợp để điều chế 4-, 5-, 6- và 7-nitrobenzimidazole.Việc lựa chọn các iminoete thay thế thay đổi của axit phenylacetic có thể cung cấp các hợp chất có nhiều nhóm thế ở vị trí 2 benzen

Nhiều chất tương tự đã được biết đến, hợp chất đáng chú ý duy nhất khác có nguồn gốc từ nghiên cứu ban đầu vào những năm 1950 là clonitacetone, yếu hơn nhiều so với etonissini (khoảng 3 lần morphin).Gần đây hơn, kể từ khoảng cuối năm 2018, một số chất tương tự thiết kế đã bắt đầu xuất hiện trên thị trường bất hợp pháp trên khắp thế giới, với các hợp chất nổi bật nhất là metronidazole, isonidazole và ettazin, nhưng những hợp chất khác vẫn tiếp tục xuất hiện