O etonitat e seu agonista opioide benzimidazol foram descobertos no final da década de 1950 por uma equipe de pesquisadores suíços que trabalhavam na empresa farmacêutica CIBA (agora Novartis).Um dos primeiros compostos estudados pela equipe suíça foi o 1-(beta-dietilaminoetil)-2-benzil benzimidazol, que apresentou 10% da atividade analgésica da morfina na bioassometria de roedores.Esta descoberta encorajou a equipe a iniciar um estudo sistemático abrangente de 2-benzil benzimidazole e estabelecer a relação estrutural-atividade para esta nova família de analgésicos.Dois métodos gerais de síntese foram desenvolvidos para preparar esses compostos.

O primeiro método envolve a condensação de o-fenilenodiamina com fenilacetonitrila para formar 2-benzilbenzimidazole.O benzimidazol é então alquilado com o 1-cloro-2-dialquil aminoetano desejado para formar o produto final.Este método particular é mais útil para preparar benzimidazol sem substituintes no anel benzênico

A síntese mais geral [4] desenvolvida pela equipe suíça primeiro envolve a alquilação de 2,4-dinitroclorobenzeno com 1-amino-2-dietilaminoetano para formar N-(β-dietilaminoetil)-2,4-dinitroanilina [aka: N' - (2,4-dinitrofenil)-n,n-dietil-etano-1,2-diamina].Os substituintes 2-nitro nos compostos 2,4-dinitroanilina são então reduzidos seletivamente às aminas primárias correspondentes usando sulfeto de amônio como agente redutor.Sulfeto de amônio pode formar gás sulfeto de hidrogênio in situ adicionando uma solução concentrada de hidróxido de amônio e saturando-a com a solução.Intermediário formado pela redução seletiva do 2-nitro-substituinte 2-(β-dietilaminoetil aminoetil) -5-nitroanilina, que então reage com o cloridrato de éter iminoetílico de 4-etoxi fenilacetonitrila (também conhecido como p-etoxi benzil cianeto).Iminoéter, cloridrato de éster etílico de 2-(4-etoxifenil)-acetiliminoato, é preparado como um gás dissolvendo cianeto de benzila 4-substituído em uma mistura de etanol anidro e clorofórmio, e então saturando a solução com cloreto de hidrogênio anidro.A reação entre 2-(beta-dialquilaminoalquilamina)-5-nitroanilina e o cloridrato de éter iminoetílico resulta na formação de etonitrazina.O procedimento é particularmente adequado para a preparação de 4-, 5-, 6- e 7-nitrobenzimidazole.A seleção de iminoéteres substituídos alterados do ácido fenilacético pode fornecer compostos com múltiplos substituintes no sítio 2 do benzeno

Muitos análogos são conhecidos, o único outro composto notável derivado do estudo original na década de 1950 é a clonitacetona, que é muito mais fraca que o etonissini (cerca de 3 vezes a morfina).Mais recentemente, desde o final de 2018, vários análogos de designer começaram a aparecer no mercado ilegal em todo o mundo, com os compostos mais proeminentes sendo metronidazol, isonidazol e ettazina, mas outros continuam aparecendo