Etonitat i pokrewny mu agonista opioidowy, benzimidazol, zostały odkryte pod koniec lat pięćdziesiątych przez zespół szwajcarskich naukowców pracujących w firmie farmaceutycznej CIBA (obecnie Novartis).Jednym z pierwszych związków zbadanych przez szwajcarski zespół był 1-(beta-dietyloaminoetylo)-2-benzylobenzimidazol, który w bioassometrii gryzoni wykazał 10% aktywności przeciwbólowej morfiny.To odkrycie zachęciło zespół do rozpoczęcia kompleksowych, systematycznych badań nad 2-benzylobenzimidazolem i do ustalenia zależności strukturalno-aktywności dla tej nowej rodziny środków przeciwbólowych.W celu przygotowania tych związków opracowano dwie ogólne metody syntezy.

Pierwsza metoda polega na kondensacji o-fenylenodiaminy z fenyloacetonitrylem z wytworzeniem 2-benzylobenzimidazolu.Benzimidazol jest następnie alkilowany pożądanym 1-chloro-2-dialkiloaminoetanem z wytworzeniem produktu końcowego.Ta szczególna metoda jest najbardziej przydatna do wytwarzania benzimidazolu bez podstawników w pierścieniu benzenowym

Najbardziej ogólna synteza [4] opracowana przez zespół szwajcarski obejmuje najpierw alkilowanie 2,4-dinitrochlorobenzenu 1-amino-2-dietyloaminoetanem z wytworzeniem N-(β-dietyloaminoetylo)-2,4-dinitroaniliny [inaczej: N' - (2,4-dinitrofenylo)-n,n-dietylo-etano-1,2-diamina].Podstawniki 2-nitrowe w związkach 2,4-dinitroanilinowych są następnie selektywnie redukowane do odpowiednich pierwszorzędowych amin przy użyciu siarczku amonu jako środka redukującego.Siarczek amonu może tworzyć gazowy siarkowodór in situ przez dodanie stężonego roztworu wodorotlenku amonu i nasycenie go roztworem.Półprodukt utworzony przez selektywną redukcję 2-nitropodstawnika 2-(β-dietyloaminoetyloaminoetylo)-5-nitroaniliny, który następnie reaguje z chlorowodorkiem eteru iminoetylowego 4-etoksyfenyloacetonitrylu (inaczej: cyjanek p-etoksybenzylu).Iminoeter, chlorowodorek estru etylowego 2-(4-etoksyfenylo)-acetyloiminoanu, otrzymuje się w postaci gazu przez rozpuszczenie 4-podstawionego cyjanku benzylu w mieszaninie bezwodnego etanolu i chloroformu, a następnie nasycenie roztworu bezwodnym chlorowodorem.W wyniku reakcji 2-(beta-dialkiloaminoalkiloamino)-5-nitroaniliny z chlorowodorkiem eteru iminoetylowego powstaje etonitrazyna.Procedura jest szczególnie odpowiednia do wytwarzania 4-, 5-, 6- i 7-nitrobenzimidazolu.Wybór zmienionych podstawionych iminoeterów kwasu fenylooctowego może zapewnić związki z wieloma podstawnikami w miejscu 2 benzenu

Znanych jest wiele analogów, jedynym innym godnym uwagi związkiem pochodzącym z oryginalnych badań z lat pięćdziesiątych XX wieku jest klonitaceton, który jest znacznie słabszy niż etonissini (około 3 razy morfina).Niedawno, mniej więcej od końca 2018 r., na nielegalnym rynku na całym świecie zaczęło pojawiać się wiele designerskich odpowiedników, z których najbardziej znanymi związkami są metronidazol, izonidazol i etazyna, ale inne wciąż się pojawiają.