Etonitat en zijn verwante opioïde-agonist benzimidazol werden eind jaren vijftig ontdekt door een team van Zwitserse onderzoekers van het farmaceutische bedrijf CIBA (nu Novartis).Een van de eerste verbindingen die door het Zwitserse team werden bestudeerd, was 1-(beta-diethylaminoethyl)-2-benzylbenzimidazool, waarvan werd vastgesteld dat het 10% van de pijnstillende werking van morfine heeft in de bioassometrie van knaagdieren.Deze bevinding moedigde het team aan om een ​​uitgebreide systematische studie van 2-benzylbenzimidazol te starten en de structurele-activiteitsrelatie voor deze nieuwe familie van pijnstillers vast te stellen.Er zijn twee algemene synthesemethoden ontwikkeld om deze verbindingen te bereiden.

De eerste methode omvat de condensatie van o-fenyleendiamine met fenylacetonitril om 2-benzylbenzimidazool te vormen.Het benzimidazool wordt vervolgens gealkyleerd met het gewenste 1-chloor-2-dialkylaminoethaan om het eindproduct te vormen.Deze specifieke methode is het nuttigst voor het bereiden van benzimidazool zonder substituenten op de benzeenring

De meest algemene synthese [4] die door het Zwitserse team is ontwikkeld, omvat eerst de alkylering van 2,4-dinitrochloorbenzeen met 1-amino-2-diethylaminoethaan om N-(β-diethylaminoethyl)-2,4-dinitroaniline [ook bekend als: N' -(2,4-dinitrofenyl)-n,n-diethylethaan-1,2-diamine].De 2-nitrosubstituenten op 2,4-dinitroanilineverbindingen worden vervolgens selectief gereduceerd tot overeenkomstige primaire aminen door ammoniumsulfide als reductiemiddel te gebruiken.Ammoniumsulfide kan in situ waterstofsulfidegas vormen door een geconcentreerde ammoniumhydroxideoplossing toe te voegen en deze met de oplossing te verzadigen.Een tussenproduct dat wordt gevormd door de selectieve reductie van 2-nitrosubstituent 2-(β-diethylaminoethylaminoethyl) -5-nitroaniline, dat vervolgens reageert met het iminoethyletherhydrochloride van 4-ethoxyfenylacetonitril (ook bekend als: p-ethoxybenzylcyanide).Iminoether, 2-(4-ethoxyfenyl)-acetyliminoaat-ethylester-hydrochloride, wordt bereid als een gas door 4-gesubstitueerd benzylcyanide op te lossen in een mengsel van watervrije ethanol en chloroform, en vervolgens de oplossing te verzadigen met watervrij waterstofchloride.De reactie tussen 2-(beta-dialkylaminoalkylamine)-5-nitroaniline en het hydrochloride van iminoethylether resulteert in de vorming van etonitrazine.De procedure is bijzonder geschikt voor de bereiding van 4-, 5-, 6- en 7-nitrobenzimidazool.De selectie van gewijzigde gesubstitueerde iminoethers van fenylazijnzuur kan verbindingen opleveren met meerdere substituenten op de benzeen 2-plaats

Er zijn veel analogen bekend, de enige andere opmerkelijke verbinding die is afgeleid van de oorspronkelijke studie in de jaren vijftig is clonitaceton, dat veel zwakker is dan etonissini (ongeveer 3 keer morfine).Meer recentelijk, sinds eind 2018, zijn er wereldwijd een aantal designer-analogen op de illegale markt verschenen, met als meest prominente verbindingen metronidazol, isonidazol en ettazine, maar andere blijven verschijnen