エトニタットとその関連オピオイドアゴニストであるベンズイミダゾールは、製薬会社 CIBA (現ノバルティス) に勤務するスイスの研究者チームによって 1950 年代後半に発見されました。スイスのチームによって研究された最初の化合物の 1 つは 1-(ベータ-ジエチルアミノエチル) -2-ベンジル ベンズイミダゾールで、これはげっ歯類の生体同定法においてモルヒネの鎮痛活性の 10% を持つことが判明しました。この発見により、研究チームは 2-ベンジル ベンゾイミダゾールの包括的な系統的研究を開始し、この新しい鎮痛剤ファミリーの構造と活性の関係を確立することができました。これらの化合物を調製するために、2 つの一般的な合成方法が開発されました。

最初の方法では、o-フェニレンジアミンとフェニルアセトニトリルを縮合させて 2-ベンジルベンズイミダゾールを形成します。次いで、ベンゾイミダゾールを所望の１－クロロ－２－ジアルキルアミノエタンでアルキル化して、最終生成物を形成する。この特定の方法は、ベンゼン環に置換基を持たないベンゾイミダゾールを調製するのに最も役立ちます。

スイスのチームが開発した最も一般的な合成 [4] では、最初に 2,4-ジニトロクロロベンゼンを 1-アミノ-2-ジエチルアミノエタンでアルキル化して N-(β-ジエチルアミノエチル)-2,4-ジニトロアニリン [別名: N'] を形成します。 -(2,4-ジニトロフェニル)-n,n-ジエチル-エタン-1,2-ジアミン]。次いで、還元剤として硫化アンモニウムを使用することにより、2,4-ジニトロアニリン化合物の2-ニトロ置換基が対応する一級アミンに選択的に還元されます。硫化アンモニウムは、濃水酸化アンモニウム溶液を加えて溶液で飽和させることにより、その場で硫化水素ガスを形成できます。2-ニトロ置換基 2-(β-ジエチルアミノエチル アミノエチル) -5-ニトロアニリンの選択的還元によって形成される中間体。その後、4-エトキシ フェニルアセトニトリル (別名: p-エトキシ ベンジル シアン化物) のイミノエチル エーテル塩酸塩と反応します。イミノエーテル、2-(4-エトキシフェニル)-アセチルイミノエートエチルエステル塩酸塩は、4-置換ベンジルシアン化物を無水エタノールとクロロホルムの混合物に溶解し、次いで溶液を無水塩化水素で飽和させることによってガスとして調製されます。2-(ベータ-ジアルキルアミノアルキルアミン)-5-ニトロアニリンとイミノエチルエーテルの塩酸塩との反応により、エトニトラジンが形成されます。この手順は、4-、5-、6-、および 7-ニトロベンゾイミダゾールの製造に特に適しています。フェニル酢酸の改変された置換イミノエーテルを選択すると、ベンゼン 2 位に複数の置換基を持つ化合物を提供できます

多くの類似体が知られていますが、1950 年代の最初の研究に由来する他の唯一の注目すべき化合物はクロニアセトンです。これはエトニッシーニよりはるかに弱い (モルヒネの約 3 倍)。最近では、2018 年末頃から、多くのデザイナーの類似品が世界中の違法市場に出始めており、最も有名な化合物はメトロニダゾール、イソニダゾール、エッタジンですが、その他の化合物も出続けています。