Etonitat והאגוניסט האופיואידי הקשור אליו בנזימידאזול התגלו בסוף שנות ה-50 על ידי צוות חוקרים שוויצריים שעבדו בחברת התרופות CIBA (כיום נוברטיס).אחת התרכובות הראשונות שנחקרו על ידי הצוות השוויצרי הייתה 1-(בטא-דיאתילאמינואתיל)-2-בנזיל בנזימידאזול, שנמצא כבעל 10% מהפעילות המשככת כאבים של מורפיום בביו-אסומטריה של מכרסמים.ממצא זה עודד את הצוות להתחיל במחקר שיטתי מקיף של 2-benzyl benzimidazole ולבסס את הקשר המבני-פעילות עבור המשפחה החדשה הזו של משככי כאבים.שתי שיטות סינתזה כלליות פותחו להכנת תרכובות אלו.

השיטה הראשונה כוללת עיבוי של o-phenylenediamine עם phenylacetonitrile ליצירת 2-benzylbenzimidazole.לאחר מכן מתבצעת אלקילציה של הבנזימידאזול עם ה-1-כלורו-2-דיאלקיל אמינו-אתן הרצוי ליצירת המוצר הסופי.שיטה מסוימת זו שימושית ביותר להכנת בנזימידאזול ללא תחליפים על טבעת הבנזן

הסינתזה הכללית ביותר [4] שפותחה על ידי הצוות השוויצרי כוללת תחילה אלקילציה של 2,4-dinitrochlorobenzene עם 1-amino-2-diethylaminoethane ליצירת N-(β-diethylaminoethyl)-2, 4-dinitroaniline [aka: N' - (2, 4-דיניטרופניל) -n, n-דיאתיל-אתאן-1, 2-דיאמין].תחליפי 2-ניטרו בתרכובות 2,4-דיניטרואנילין מופחתות לאחר מכן באופן סלקטיבי לאמינים ראשוניים מתאימים על ידי שימוש באמוניום גופרתי כחומר מפחית.אמוניום גופרתי יכול ליצור גז מימן גופרתי באתרו על ידי הוספת תמיסת אמוניום הידרוקסיד מרוכזת והרוויה בתמיסה.תוצר ביניים שנוצר על ידי הפחתה סלקטיבית של 2-ניטרו-תחליף 2-(β-diethylaminoethyl aminoethyl)-5-nitroaniline, אשר מגיב לאחר מכן עם הידרוכלוריד אימינואתיל אתר של 4-אתוקסי פנילאצטוניטריל (המכונה p-ethoxy benzyl cyanide).Iminoether, 2-(4-ethoxy phenyl)-acetyliminoate ethyl ester hydrochloride, מוכן כגז על ידי המסת בנזיל ציאניד 4-מוחלף בתערובת של אתנול נטול מים וכלורופורם, ולאחר מכן הרוויה של התמיסה במימן כלורי נטול מים.התגובה בין 2-(בטא-דיאלקיל אמינואלקיל אמין) -5-ניטרואנילין לבין ההידרוכלוריד של אימינואתיל אתר גורמת להיווצרות אטוניטרזין.ההליך מתאים במיוחד להכנת 4-, 5-, 6- ו-7-nitrobenzimidazole.הבחירה של אימינו-אתרים מוחלפים של חומצה פנילאצטית יכולה לספק תרכובות עם תחליפים מרובים באתר הבנזן 2

ידועים אנלוגים רבים, התרכובת הבולטת היחידה הנובעת מהמחקר המקורי בשנות ה-50 היא קלוניצטון, שהוא חלש בהרבה מאטוניסיני (כפי 3 ממורפיום).לאחרונה, מאז סמוך לסוף 2018, החלו להופיע מספר אנלוגים מעצבים בשוק הלא חוקי ברחבי העולם, כאשר התרכובות הבולטות הן מטרונידזול, איזונידזול ואטזין, אך אחרות ממשיכות להופיע