Etonitat dan benzimidazole agonis opioid terkait ditemukan pada akhir 1950-an oleh tim peneliti Swiss yang bekerja di perusahaan farmasi CIBA (sekarang Novartis).Salah satu senyawa pertama yang dipelajari oleh tim Swiss adalah 1-(beta-diethylaminoethyl)-2-benzyl benzimidazole, yang ditemukan memiliki 10% aktivitas analgesik morfin dalam bioassometry tikus.Temuan ini mendorong tim untuk memulai studi sistematis komprehensif 2-benzyl benzimidazole dan untuk membangun hubungan struktural-aktivitas untuk keluarga baru obat penghilang rasa sakit ini.Dua metode sintesis umum dikembangkan untuk menyiapkan senyawa ini.

Metode pertama melibatkan kondensasi o-phenylenediamine dengan phenylacetonitrile untuk membentuk 2-benzylbenzimidazole.Benzimidazole kemudian dialkilasi dengan 1-kloro-2-dialkil aminoetana yang diinginkan untuk membentuk produk akhir.Metode khusus ini paling berguna untuk membuat benzimidazol tanpa substituen pada cincin benzena

Sintesis yang paling umum [4] yang dikembangkan oleh tim Swiss pertama melibatkan alkilasi 2, 4-dinitrochlorobenzene dengan 1-amino-2-diethylaminoethane untuk membentuk N-(β-diethylaminoethyl)-2, 4-dinitroaniline [alias: N' - (2, 4-dinitrofenil) -n, n-dietil-etana-1, 2-diamina].Substituen 2-nitro pada senyawa 2, 4-dinitroanilin kemudian direduksi secara selektif menjadi amina primer yang sesuai dengan menggunakan amonium sulfida sebagai zat pereduksi.Amonium sulfida dapat membentuk gas hidrogen sulfida in situ dengan menambahkan larutan amonium hidroksida pekat dan menjenuhkannya dengan larutan tersebut.Zat antara yang dibentuk oleh reduksi selektif 2-nitro-substituen 2-(β-diethylaminoethyl aminoethyl) -5-nitroaniline, yang kemudian bereaksi dengan iminoethyl ether hydrochloride dari 4-ethoxy phenylacetonitrile (alias: p-ethoxy benzyl cyanide).Iminoeter, 2-(4-etoksi fenil)-asetilinoat etil ester hidroklorida, dibuat sebagai gas dengan melarutkan benzil sianida tersubstitusi 4 dalam campuran etanol anhidrat dan kloroform, dan kemudian menjenuhkan larutan dengan hidrogen klorida anhidrat.Reaksi antara 2-(beta-dialkil aminoalkil amina)-5-nitroanilin dan hidroklorida dari iminoetil eter menghasilkan pembentukan etonitrazine.Prosedur ini sangat sesuai untuk pembuatan 4-, 5-, 6- dan 7-nitrobenzimidazole.Pemilihan iminoeter tersubstitusi dari asam fenilasetat dapat memberikan senyawa dengan beberapa substituen pada situs-benzenen 2

Banyak analog yang diketahui, satu-satunya senyawa penting lainnya yang berasal dari penelitian asli pada 1950-an adalah klonitaseton, yang jauh lebih lemah daripada etonissini (sekitar 3 kali morfin).Baru-baru ini, sejak sekitar akhir tahun 2018, sejumlah analog perancang mulai muncul di pasar ilegal di seluruh dunia, dengan senyawa yang paling menonjol adalah metronidazole, isonidazole, dan ettazine, tetapi yang lain terus bermunculan.