L'étonitat et son agoniste opioïde apparenté, le benzimidazole, ont été découverts à la fin des années 1950 par une équipe de chercheurs suisses travaillant pour la société pharmaceutique CIBA (aujourd'hui Novartis).L'un des premiers composés étudiés par l'équipe suisse était le 1-(bêta-diéthylaminoéthyl)-2-benzyl benzimidazole, qui s'est avéré avoir 10% de l'activité analgésique de la morphine en bioassométrie chez les rongeurs.Cette découverte a encouragé l'équipe à commencer une étude systématique complète du 2-benzyl benzimidazole et à établir la relation structure-activité pour cette nouvelle famille d'analgésiques.Deux méthodes générales de synthèse ont été développées pour préparer ces composés.

La première méthode implique la condensation de l'o-phénylènediamine avec du phénylacétonitrile pour former du 2-benzylbenzimidazole.Le benzimidazole est ensuite alkylé avec le 1-chloro-2-dialkylaminoéthane souhaité pour former le produit final.Cette méthode particulière est la plus utile pour préparer le benzimidazole sans substituants sur le cycle benzénique

La synthèse la plus générale [4] développée par l'équipe suisse implique d'abord l'alkylation du 2,4-dinitrochlorobenzène avec le 1-amino-2-diéthylaminoéthane pour former la N-(β-diéthylaminoéthyl)-2,4-dinitroaniline [alias : N' -(2,4-dinitrophényl)-n,n-diéthyl-éthane-1,2-diamine].Les substituants 2-nitro sur les composés 2,4-dinitroaniline sont ensuite sélectivement réduits en amines primaires correspondantes en utilisant du sulfure d'ammonium comme agent réducteur.Le sulfure d'ammonium peut former du sulfure d'hydrogène gazeux in situ en ajoutant une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium et en la saturant avec la solution.Intermédiaire formé par la réduction sélective du 2-nitro-substituant 2-(β-diéthylaminoéthyl aminoéthyl) -5-nitroaniline, qui réagit ensuite avec le chlorhydrate d'éther iminoéthylique du 4-éthoxy phénylacétonitrile (alias : cyanure de p-éthoxy benzyle).L'iminoéther, chlorhydrate d'ester éthylique de 2-(4-éthoxyphényl)-acétyliminoate, est préparé sous forme de gaz en dissolvant du cyanure de benzyle 4-substitué dans un mélange d'éthanol anhydre et de chloroforme, puis en saturant la solution avec du chlorure d'hydrogène anhydre.La réaction entre la 2-(bêta-dialkylaminoalkylamine)-5-nitroaniline et le chlorhydrate d'éther iminoéthylique conduit à la formation d'étonitrazine.La procédure est particulièrement appropriée pour la préparation de 4-, 5-, 6- et 7-nitrobenzimidazole.La sélection d'iminoéthers substitués modifiés d'acide phénylacétique peut fournir des composés avec plusieurs substituants sur le site benzène 2

De nombreux analogues sont connus, le seul autre composé notable dérivé de l'étude originale des années 1950 est la clonitacétone, qui est beaucoup plus faible que l'étonissini (environ 3 fois la morphine).Plus récemment, depuis fin 2018 environ, un certain nombre d'analogues de créateurs ont commencé à apparaître sur le marché illégal dans le monde entier, les composés les plus importants étant le métronidazole, l'isonidazole et l'ettazine, mais d'autres continuent d'apparaître.