El etonitat y su agonista opioide relacionado, el benzimidazol, fueron descubiertos a fines de la década de 1950 por un equipo de investigadores suizos que trabajaban en la compañía farmacéutica CIBA (ahora Novartis).Uno de los primeros compuestos estudiados por el equipo suizo fue el 1-(beta-dietilaminoetil) -2-bencilbencimidazol, que se encontró que tenía el 10% de la actividad analgésica de la morfina en la bioasometría de roedores.Este hallazgo animó al equipo a comenzar un estudio sistemático integral del 2-bencil bencimidazol y establecer la relación estructura-actividad de esta nueva familia de analgésicos.Se desarrollaron dos métodos generales de síntesis para preparar estos compuestos.

El primer método implica la condensación de o-fenilendiamina con fenilacetonitrilo para formar 2-bencilbencimidazol.A continuación, el bencimidazol se alquila con el 1-cloro-2-dialquilaminoetano deseado para formar el producto final.Este método particular es más útil para preparar bencimidazol sin sustituyentes en el anillo de benceno.

La síntesis más general [4] desarrollada por el equipo suizo implica primero la alquilación de 2, 4-dinitroclorobenceno con 1-amino-2-dietilaminoetano para formar N-(β-dietilaminoetil)-2, 4-dinitroanilina [alias: N' - (2,4-dinitrofenil)-n,n-dietil-etano-1,2-diamina].Los sustituyentes 2-nitro de los compuestos de 2,4-dinitroanilina se reducen luego selectivamente a las aminas primarias correspondientes usando sulfuro de amonio como agente reductor.El sulfuro de amonio puede formar gas de sulfuro de hidrógeno in situ agregando una solución concentrada de hidróxido de amonio y saturándola con la solución.Un intermedio formado por la reducción selectiva del 2-nitro-sustituyente 2-(β-dietilaminoetil aminoetil) -5-nitroanilina, que luego reacciona con el clorhidrato de éter iminoetílico de 4-etoxi fenilacetonitrilo (también conocido como p-etoxi cianuro de bencilo).El iminoéter, clorhidrato de éster etílico de 2-(4-etoxifenil)-acetilliminoato, se prepara como un gas disolviendo cianuro de bencilo 4-sustituido en una mezcla de etanol anhidro y cloroformo, y luego saturando la solución con cloruro de hidrógeno anhidro.La reacción entre 2-(beta-dialquil aminoalquil amina)-5-nitroanilina y el clorhidrato de iminoetil éter da como resultado la formación de etonitrazina.El procedimiento es particularmente adecuado para la preparación de 4-, 5-, 6- y 7-nitrobencimidazol.La selección de iminoéteres sustituidos alterados del ácido fenilacético puede proporcionar compuestos con múltiples sustituyentes en el sitio 2 del benceno.

Se conocen muchos análogos, el único otro compuesto notable derivado del estudio original en la década de 1950 es la clonitacetona, que es mucho más débil que la etonissini (alrededor de 3 veces la morfina).Más recientemente, desde finales de 2018, varios análogos de diseño han comenzado a aparecer en el mercado ilegal de todo el mundo, siendo los compuestos más destacados el metronidazol, el isonidazol y la etazina, pero siguen apareciendo otros.