Etonitat a jeho příbuzný opioidní agonista benzimidazol byly objeveny koncem 50. let 20. století týmem švýcarských výzkumníků pracujících ve farmaceutické společnosti CIBA (nyní Novartis).Jednou z prvních sloučenin studovaných švýcarským týmem byl 1-(beta-diethylaminoethyl)-2-benzylbenzimidazol, u kterého bylo zjištěno, že má 10 % analgetické aktivity morfinu v bioasometrii hlodavců.Toto zjištění povzbudilo tým k zahájení komplexní systematické studie 2-benzylbenzimidazolu a ke stanovení vztahu mezi strukturou a aktivitou pro tuto novou rodinu léků proti bolesti.Pro přípravu těchto sloučenin byly vyvinuty dvě obecné metody syntézy.

První způsob zahrnuje kondenzaci o-fenylendiaminu s fenylacetonitrilem za vzniku 2-benzylbenzimidazolu.Benzimidazol je potom alkylován požadovaným l-chlor-2-dialkylaminoethanem za vzniku konečného produktu.Tento konkrétní způsob je nejužitečnější pro přípravu benzimidazolu bez substituentů na benzenovém kruhu

Nejobecnější syntéza [4] vyvinutá švýcarským týmem nejprve zahrnuje alkylaci 2,4-dinitrochlorbenzenu s 1-amino-2-diethylaminoethanem za vzniku N-(β-diethylaminoethyl)-2,4-dinitroanilinu [aka: N' -(2,4-dinitrofenyl)-n,n-diethyl-ethan-1,2-diamin].2-nitrosubstituenty na 2,4-dinitroanilinových sloučeninách se pak selektivně redukují na odpovídající primární aminy použitím sulfidu amonného jako redukčního činidla.Sulfid amonný může vytvářet plynný sirovodík in situ přidáním koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného a jeho nasycením roztokem.Meziprodukt vzniklý selektivní redukcí 2-nitro-substituentu 2-(p-diethylaminoethylaminoethyl)-5-nitroanilinu, který poté reaguje s iminoethyletherhydrochloridem 4-ethoxyfenylacetonitrilu (aka: p-ethoxybenzylkyanid).Iminoether, hydrochlorid ethylesteru 2-(4-ethoxyfenyl)acetyliminoátu, se připravuje jako plyn rozpuštěním 4-substituovaného benzylkyanidu ve směsi bezvodého ethanolu a chloroformu a potom nasycením roztoku bezvodým chlorovodíkem.Reakce mezi 2-(beta-dialkylaminoalkylaminem)-5-nitroanilinem a hydrochloridem iminoethyletheru vede ke vzniku etonitrazinu.Postup je zvláště vhodný pro přípravu 4-, 5-, 6- a 7-nitrobenzimidazolu.Výběr změněných substituovaných iminoetherů kyseliny fenyloctové může poskytnout sloučeniny s více substituenty na místě benzenu 2

Je známo mnoho analogů, jedinou další pozoruhodnou sloučeninou odvozenou z původní studie z 50. let 20. století je clonitaceton, který je mnohem slabší než etonissini (asi trojnásobek morfinu).V poslední době, přibližně od konce roku 2018, se na nelegálním trhu po celém světě začala objevovat řada designových analogů, z nichž nejvýznamnějšími sloučeninami jsou metronidazol, isonidazol a etazin, ale další se objevují i ​​nadále.