L'etonitat i el seu agonista opioide relacionat, el benzimidazol, van ser descoberts a finals de la dècada de 1950 per un equip d'investigadors suïssos que treballaven a la companyia farmacèutica CIBA (ara Novartis).Un dels primers compostos estudiats per l'equip suís va ser l'1-(beta-dietilaminoetil) -2-benzil benzimidazol, que es va trobar que tenia un 10% de l'activitat analgèsica de la morfina en la bioasometria de rosegadors.Aquesta troballa va animar l'equip a iniciar un estudi sistemàtic complet del 2-benzil benzimidazol i a establir la relació estructura-activitat per a aquesta nova família d'analgèsics.Es van desenvolupar dos mètodes de síntesi generals per preparar aquests compostos.

El primer mètode consisteix en la condensació de l'o-fenilendiamina amb fenilacetonitril per formar 2-benzilbenzimidazol.A continuació, el benzimidazol s'alquila amb l'1-cloro-2-dialquil aminoetano desitjat per formar el producte final.Aquest mètode en particular és més útil per preparar benzimidazol sense substituents a l'anell de benzè

La síntesi més general [4] desenvolupada per l'equip suís implica primer l'alquilació del 2,4-dinitroclorobencene amb 1-amino-2-dietilaminoetano per formar N-(β-dietilaminoetil)-2,4-dinitroanilina [també conegut com: N' - (2, 4-dinitrofenil) -n, n-dietil-etan-1, 2-diamina].Els substituents 2-nitro dels compostos de 2, 4-dinitroanilina es redueixen selectivament a les amines primàries corresponents utilitzant sulfur d'amoni com a agent reductor.El sulfur d'amoni pot formar gas sulfur d'hidrogen in situ afegint una solució concentrada d'hidròxid d'amoni i saturant-la amb la solució.Un intermedi format per la reducció selectiva del 2-nitro-substituent 2-(β-dietilaminoetil aminoetil) -5-nitroanilina, que després reacciona amb l'iminoetil èter hidroclorur de 4-etoxi fenilacetonitril (també conegut com: p-etoxi cianur de benzil).L'iminoèter, 2-(4-etoxi fenil) -acetiliminoat d'èster etílic hidroclorur, es prepara com a gas dissolent cianur de benzil substituït amb 4 en una barreja d'etanol anhidre i cloroform, i després saturant la solució amb clorur d'hidrogen anhidre.La reacció entre la 2-(beta-dialquil aminoalquil amina) -5-nitroanilina i el clorhidrat d'èter iminoetílic dóna lloc a la formació d'etonitrazina.El procediment és especialment adequat per a la preparació de 4-, 5-, 6- i 7-nitrobenzimidazol.La selecció d'iminoèters substituïts alterats de l'àcid fenilacètic pot proporcionar compostos amb múltiples substituents al lloc 2 del benzè.

Es coneixen molts anàlegs, l'únic altre compost notable derivat de l'estudi original de la dècada de 1950 és la clonitacetona, que és molt més feble que l'etonissini (aproximadament 3 vegades la morfina).Més recentment, des de finals de 2018, una sèrie d'anàlegs de disseny han començat a aparèixer al mercat il·legal d'arreu del món, amb els compostos més destacats el metronidazol, l'isonidazol i l'etazina, però d'altres continuen apareixent.